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박탁생물과학기술(상해)유한회사
개요
USsphereTM bubble contrast agent는 임상 전 동물 초음파 마이크로 버블 조영제 (과학 연구 용도만 제공) 이며, 정맥 주사를 거친 후 혈액 중의 초음파 신호를 증강시켜 심혈관 질환 진단이나 종양 검사 등의 목적을 달성할 수 있다.이 초음파 조영제는 10플루오로부탄(C4F10) 가스를 핵심 기체로 하고 외부는 인지질(Phospholipids) 재료를 하우징의 단층막 마이크로버블(Microbubble)로 한다.
제품 정보
USsphereTM 초음파 마이크로폼 조영제 제품 소개
1. 제품 기본 소개
1.1 물리적 구조
USphereTM 거품 대조제系임상 전 동물 초음파 마이크로포름 조영제(과학연구용도에만 제공) 정맥주사를 거친후 혈액중의 초음파신호를 증강시켜 심혈관질병진단이나 종양검사 등 목적을 달성할수 있다.이 초음파 조영제는 옥타플루오로프로판(Octafluoropropane, Perflutren, C3F8) 가스를 핵심 가스로, 외부는 인지질(Phospholipids) 재료를 하우징의 단층막 마이크로버블(Microbubble)로 사용한다.Figure1과 같이 인지질의 자체 조립 능력을 통해 인지층은 기체의 확산 (Diffusion) 을 효과적으로 늦추는 보호막을 형성하여 미세 기포가 서로 더 큰 기포로 융합되지 않도록 하고 체내에서 안정적으로 순환하며 조영 시간을 증강시킬 수 있다.인지질 껍질층은 보통 2-3종의 인지질로 구성된다.표면은 폴리에틸렌글리콜 (PolyethyleneGlycol, PET) 로 수식되어 인지 하우징 간의 상호 결합을 피하고 생체 상용성도 향상됩니다.
그림 1 마이크로 버블 구조 다이어그램
그림 1 Microbubbles
1.2 하우징 성분
현재 주류의 초음파 조영제 하우징 재료는 모두 인지질을 위주로 하는데, 그 우세는 인지질이 양호한 탄성의 단층막을 형성할 수 있고, 미세 기포를 보호하면 초음파 발사에서 안정적인 진동을 일으킬 수 있으며, 나아가 우수한 성학적 특성을 나타내고 초음파 영상 효과를 증강시킬 수 있다는 것이다.
1.3 가스 성분 분석
현재 시판되고 있는 초음파 조영제 제품은 대부분 전불화탄소화합물을 채택하고 있다.공기에 비해 전불화탄소화합물은 비교적 큰 분자량, 극히 낮은 수용해도와 완만한 확산속도를 갖고있다.그러므로 전불화탄소화합물이 인지막을 관통하는 리론적에네르기가 비교적 높다.전불화탄소화합물은 미포의 배기속도를 효과적으로 늦추고 나아가 미포의 조영시간을 증강시킬수 있다.USsphereTM에 사용되는 가스 성분도 전체 불소 탄화물입니다.
2. 경쟁 제품의 비교와 우위 분석
일반적인 상업용 초음파 조영제로는 미국계 OptisonTM(GE Healthcare), Definity® （Lantheus Medical Imaging）、유럽계 SonoVueTM (Braco) 과 일본계 SonazoidTM (GE Healthcare).일반적인 상업용 조영제 비교표는 표1과 같다.
우세 1. UsphereTM은 다른 제품에 비해 매우 우수한 입경 분포 (그림 2) 를 가지고 있으며, 그것의 마이크로 거품 공명 주파수는 현재 의료 기기의 범위에 더 적합하며, 초음파 신호의 강도를 대폭 높인다.둘째, 좋은 입경 분포는 안정적인 혈식 (Stable Cavitation) 및 관성 혈식 (Inertial Cavitation) 으로 인한 생체 효과를 제어하여 심혈관 질환 검사에 대한 잠재적 위험을 낮추고 약물 배달 과정에서 안전성을 향상시킬 수 있습니다.
우세 2. UsphereTM 시리즈 제품은 입경이 더 작아 더욱 세밀한 영상 품질을 제공하는 동시에 조직 깊이에서의 회산란 강도를 유지하고 있다.
우위 3. UsphereTM 단위 부피 내의 미세 거품 농도는 2.5x1010Bubbles/mL에 달해 동종 제품 중 농도가 가장 높다.입경이 작고 농도가 높기 때문에 종양 부위에 대한 혈관 조영이 더욱 뚜렷하다.
장점 4. UsphereTM은 안정성과 부상 특성이 뛰어나다(그림 3). 일부 음향학 연구(예를 들어 초음파장 스캔과 유체 상태 분석)로 겸용할 수 있다.
장점 5.UsphereTM의 체내 순환 시간은 6~15분 (그림 4) 에 달해 생체 실험에 유리하다.개봉 활성화 후 3일 동안 비교적 높은 품질을 유지할 수 있어 생체 실험에 편리하다.현재 판매량 비중이 높은 SonoVueTM은 개봉 후 사용 시간이 6시간밖에 되지 않는다.
그림 2USsphereTM의 물리적 특성: 왼쪽:전자 현미경도 (Cryo-TEM);오른쪽:입경 분포도(Multisizer3, USPcompliant)
그림 2.USphereTM의 특징왼쪽: TEM (Cryo-TEM);오른쪽: 크기 분배 (Multisizer3, USP 준수)
표 1 일반적인 기업용 초음파 촬영 및 비교 표
표1 상업화된 초음파 대조제 비교
| 품명 | 제조업자 | 셸층 성분 |
가스 성분 |
평균 입경 (ur) |
입경 이 10 보다 낮다 μm 미포 비율 |
미포 농도 (입자/mL) |
사용 시간 (최소) |
| OptisonTM는 | GE 의료 진단 |
백단백질 (주: 현재 시 필드가 이 기술을 제거했습니다.) |
C3F8은 | 3.0-4.5 | 95% | 5.0-8.0x108 | 1-5 |
| Definity®는 | Lantheus 의료 이미징 | 지류/계면활성제 | C3F8은 | 1.1-3.3 | 98% | 1.2x1010의 | 3.4-7.1 |
| SonoVueTM는 | Bracco 진단 | 지류/계면활성제 | SF6는 | 20-3.0 | 99%(<11μm) | 0.9-6x109 | 3-6 |
| SonazoidTM는 | GE 의료 진단 |
지류 | C4F10은 | 2.1 | 99.5% | 1.2x109의 | 6-15 |
| UsphereTM는 | Bio-sonics/United Well 를 신뢰하십시오. | 지류/인지질 | C3F8은 | 1.1-1.4 | >99.9% | 2.0-3.0x1010 | 6-15 |
그림 3USsphereTM 수용액에서의 부유성 사진그림 4 USsphereTM과 SonoVueTM의 체내 순환 시간 비교. SonoVueTM 180s；USphereTM540s．
그림 3 USphereTM in aqueous suspension 그림 4.SonoVueTM와 in vivo 순환 시간 비교3. 제품 종류와 응용
제품 1. Prime프라임은 기본이고요.임상 전 동물 초음파 마이크로포름 조영제유형은 작은 동물의 초음파 영상을 위해 설계된 우수한 마이크로 기포 조영제이다.입자 지름이 작고 농도가 높으며 안정성이 좋은 특성을 가지고 있으며 공명 주파수가 1-40MHz를 커버하기 때문에 고해상도 초음파 장비 (예: Vevo2100, Braco 시스템 등) 와 대부분의 시판 의료용 초음파 시스템에 적용된다.프라임은 우수한 대비 영상을 제공할 수 있어 기초연구에서 폭넓게 적용된다.
Prime의 가장 기본적인 응용은 혈액관류 (그림 5) 를 검측하고 미순환을 검측하며 혈류, 심근관주 등 고감도수요를 보조적으로 계산하는 진단과정이다.마이크로 기포 조영제를 사용하면 심층 조직의 회산 신호 강도를 향상시킬 수 있으며, 나아가 초음파 시스템의 영상 깊이를 효과적으로 확장할 수 있다.
그림 5 USphereTM 생쥐 복부 혈액 관류 검사 결과 사용 (Vevo2100 작은 동물 초음파 이미저)
그림 5.마우스 복의 혈액 침투 감지추가 확장 응용 프로그램은 다음과 같습니다.
(1) 심혈관 진단
심실벽운동, 심방 또는 심실중격결손진단, 심근결혈정도판단과 위치진단, 보조관심병진단, 풍선확장술평가 및 수술후 혈관재막힘추적을 보조관찰한다.
(2) 종양진단
종양 혈액 관류 (그림 6) 와 종양 전이 진단, 유방암 검사.
그림 6은 Vevo2100 고주파 초음파 영상 시스템과 Prime을 결합하여 쥐의 다리 종양 내 혈액 관류 검사를 한다
그림 6 Vevo 2100에서 Prime 를 사용한 마우스 종양 혈액 침투
그림 6 Vevo 2100에서 Prime 를 사용한 마우스 종양 혈액 침투
(3) 기타
신약 개발, 보조 간경화 진단, 간 조직 무선 주파수 화상술 범위 탐지, 초음파 시스템 알고리즘 개발.미포는 초음파와 협동작용을 한 후 세포를 자극하여 투과성을 증가시키고 약물의 방출을 촉진할 수 있기 때문이다.마이크로 버블은 산업 음장량 측정(acousticfield measurements) 등에도 사용할 수 있다.
제품 2. Tracer
Tracer 제품은 주로 Prime에 반딧불이 물질 (fluorescent agent) 을 추가로 연결하여 미세 기포가 초음파 조영제 외에도 형광 검사에도 적용될 수 있도록 한다.일반적인 용도는 다음과 같습니다.
(1) 약물동력학 연구
형광물질을 model drug로 보고 형광 아래에서 미세 기포의 약물 동력학을 관찰한다.그림 7은 생쥐 window chamber 모델에서 혈액에 따른 Tracer의 역학 및 분포를 관측하는 것입니다.
신약 개발, 보조 간경화 진단, 간 조직 무선 주파수 화상술 범위 탐지, 초음파 시스템 알고리즘 개발.미포는 초음파와 협동작용을 한 후 세포를 자극하여 투과성을 증가시키고 약물의 방출을 촉진할 수 있기 때문이다.마이크로 버블은 산업 음장량 측정(acousticfield measurements) 등에도 사용할 수 있다.
제품 2. Tracer
Tracer 제품은 주로 Prime에 반딧불이 물질 (fluorescent agent) 을 추가로 연결하여 미세 기포가 초음파 조영제 외에도 형광 검사에도 적용될 수 있도록 한다.일반적인 용도는 다음과 같습니다.
(1) 약물동력학 연구
형광물질을 model drug로 보고 형광 아래에서 미세 기포의 약물 동력학을 관찰한다.그림 7은 생쥐 window chamber 모델에서 혈액에 따른 Tracer의 역학 및 분포를 관측하는 것입니다.
그림 7 Window Chamber Model에서 Tracer를 투여하고 약물 역학을 관찰
그림 7 마우스 창 방 모델의 트레이서의 약동학 분석
(2) 초음파 구동 약물 방출 모니터링
마찬가지로 형광물질을 model drug로 간주하고 초음파의 구동에 배합하여 초음파가 미기포내의 약물을 방출하는 상황을 관찰하면 약물치료상황도 초보적으로 평가할수 있다.그림 8은 쥐가 초음파 구동 Tracer를 통해 반딧불이 물질을 방출한 후 IVIS (PerkinElmer) 시스템으로 오른쪽 초음파를 투여한 쥐의 다리에 형광 신호가 누적되는 현상을 보여준다.
그림 8은 IVIS로 초음파 구동 약물의 방출을 추적한다
그림 8 초음파 구동 약물 (트레이서) 배달 및 방출 in vivo
(3) 세포 약물 방출 연구
세포 실험에서 초음파 구동 약물의 방출 상황을 연구하다 (그림 9).
그림 9 세포에서 초음파로 Tracer를 구동하여 형광물질을 방출한다
그림 9 초음파 구동 약물 (트레이서) 배달 및 방출 in vitro
제품 3. Deliver
Deliver 제품은 주로 Prime에 임상 상화 * 약물 doxorubicin (DOX) 의 약물 탑재 마이크로 기포를 부하하여 마이크로 기포가 초음파 조영제로 사용할 수 있는 것 외에 초음파 구동 약물 방출과 종양 치료의 목적을 동시에 달성할 수 있도록 한다.Deliver의 큰 장점은 생체 내에 주입한 후 먼저 미세 기포의 현상 기능을 이용하여 초음파 영상에서 종양의 위치를 나타낼 수 있다는 것이다. 이어서 목표 위치에서 초음파를 강화하여 Deliver 내 약물이 표적 부위에서 대량으로 방출되도록 구동하여 종양의 국부화 *의 효능을 달성할 수 있다.그림 10은 골육종에 Deliver를 이용한 치료 결과를 보여줍니다. 치료 후 5일째 되는 날 초음파 현상제를 이용해 종양에 괴사(necrosis)가 나타나는 것을 관찰할 수 있습니다.
그림 10 왼쪽 그림은 Deliver의 형광 현미경 이미지입니다.오른쪽 사진은 초음파를 이용하여 Deliver를 구동하여 DOX를 방출하여 치료하는 것으로, 치료 후 5일째 되는 날 종양 내부에서 괴사가 나타나는 것을 관찰할 수 있다
그림 10 왼쪽: 전달의 형광 현미경 이미지;오른쪽: Deliver의 주입 후 5일에 종양 사망.
제품 4. Labeler
Labeler 제품은 Prime의 하우징에 생물 * 분자 (biotin molecules) 나 에피드린 (avidin) 을 수식하여 사용자가 항체를 결합하여 마이크로 기포가 전일성 흡착 능력의 능력을 가지고 특수 위치에 대한 전일성 초음파 조영을 할 수 있도록 한다.그림 11은 Labeler에서 anti-VEGFR2 antibody를 수식하는 것으로, 이 항체를 표현하는 암세포에 미세 기포가 전일적으로 흡착되는 것을 관찰할 수 있다.
Labeler 제품은 Prime의 하우징에 생물 * 분자 (biotin molecules) 나 에피드린 (avidin) 을 수식하여 사용자가 항체를 결합하여 마이크로 기포가 전일성 흡착 능력의 능력을 가지고 특수 위치에 대한 전일성 초음파 조영을 할 수 있도록 한다.그림 11은 Labeler에서 anti-VEGFR2 antibody를 수식하는 것으로, 이 항체를 표현하는 암세포에 미세 기포가 전일적으로 흡착되는 것을 관찰할 수 있다.
그림 11은 Labeler에서 anti-VEGFR2 antibody를 수식하여 미세 기포가 이 항체 수용체를 표현하는 암세포에 대량이고 전일적으로 흡착될 수 있도록 한다
그림 11 항-VEGFR2 항체 라벨 VEGF 양성 암 세포를 표시하는 데 적용 된 라벨러제품 5.Trans+
Trans＋ 제품은 Prime의 하우징 소재에 양전기 인지질 소재를 첨가하여 마이크로 기포 하우징에 양전기를 띠게 하는 것으로, 사용자가 간단한 전기성 흡착 원리로 음전기가 있는 유전자 조각(DNA/RNA)을 마이크로 기포 하우징에 흡착할 수 있다;다시 초음파 구동으로 유전자 배달 및 유전자 전염 (gene transfection) 의 효능을 달성한다.
그림 12는 Trans + 에 형광을 표현할 수 있는 DNA를 흡착하여 초음파 구동 유전자를 이용하여 방출 및 전염 후 전염 후의 C6 뇌교종 세포가 형광을 고르게 표현할 수 있도록 한다
그림 12 풀 사이즈 터보 그린은 C6 글리오마 세포를 대상으로 한 트랜스 + 를 흡수하고 터보 그린의 표현을 따릅니다.4. 현재 이미 전개된 응용연구
| 용도 설명 |
| 돼지는 왼발을 접지한 뒤 초음파 영상으로 초음파 조영제와 함께 혈류 상태를 관찰해 접지 성공 여부를 확인한다. |
| 1. 쥐의 다리 근육에 라벨의 반딧불이 초음파 조영제를 주사하여 근육 조직에서 미세 기포의 체류 시간과 체류 범위를 관찰한다.2. 유전자 변형 세포 실험, 초음파와 초음파 조영제의 cavitation dose를 관찰한다. |
| 종양 동물 모형에 정맥에 초음파 조영제를 주사하고 초음파와 함께 종양 상태를 관찰한다. |
| 돼지의 다리에 전기소각을 진행한후 정맥에 초음파대비제를 주사하고 초음파에 배합하여 전기소각의 성공여부를 관찰한다. |
| 미세 기포에 약물을 덮고 초음파와 함께 약물을 배달한다. |
| 비만 쥐에 초음파 조영제를 정맥주사하고 초음파와 함께 비만 검사를 한다. |
| 정맥 주사 초음파 조영제, 초음파와 함께 간암 모델에 대한 전형적인 암 pattern 분석. |
| 반딧불을 마이크로 기포에 연결하여 model drug로 하고 마이크로 기포 수용액을 귀도에서 고막에 떨어뜨려 특수 초음파와 함께 약물 배달 (고막에서 중이로 배달) 을 한다. |
| 초음파 조영제로 초음파를 배합하여 세포에 유전자 변형을 진행하다. |
| 초음파 조영제와 고주파 초음파를 배합하여 고주파 초음파 영상 공연 알고리즘 개발을 진행한다. |
| 초음파 조영제와 HIFU를 결합하여 BBB-open, 그리고 그 후의 약물 배달과 유전자 배달을 진행한다. |
| 미세 기포에 약물을 덮고 초음파와 함께 약물을 배달한다. |
| 1.초음파 조영제에 초점식 초음파를 배합하여 BBB-open, 그리고 그 후의 약물 배달과 유전자 배달을 진행한다.2.초음파 조영제와 HIFU를 조합하여 window-chamber 모델에서 상해성 평가를 진행한다.3.초음파 조영제와 초점식 초음파를 결합하여 물리 파라미터와 생물 효과 평가를 진행한다.4. MRI 대비제로 마이크로 기포를 직접 이용한다.5. MRI로 미세 기포와 HIFU의 작용을 관측한다. |
| 현상제로 개발된 reference standard. |
| 초음파 조영제에 초음파를 배합하여 영상 알고리즘 개발을 진행하다. |
| 쥐 간암 모델에 초음파 조영제를 정맥주사하고 초음파에 맞춰 종양의 혈류 상태를 관찰해 신약 개발을 진행한다. |
| 초음파 조영제와 초음파를 섞어 동적 세포 소노포레이션 관측을 한다. |
| 미세 기포에 약물을 덮고 초음파와 함께 약물을 배달한다. |
| 마이크로 기포를 이용하여 초음파와 결합하여 약물 수송을 향상시키다. |
5. 문헌 목록
1.ST Kang et al., '초음파 표적 이미징을 위한 말레이미드 기반 실내 모델', 초음파 소나화학, vol. 18, 2011.
2.C.H.Wang et al., '대상 초음파 분자 이미징을 위한 Aptamer 연합 Nanobubles,' Langmuir, vol. 27,2011.
3. S.T.Kang et al., '약물 배달 응용 프로그램을 위한 단일 Peritoneal Macrophage에서 세포 내부 음향 방울 증발,' Langmuir, vol.27,2011.
4.C.H.Wang et al., '초음파 치료를 위한 Aptamer 결합 및 약물 로드 음향 방울,' Biomaterials, vol.33,2012.
5.S.T.Kang et al., '진단 및 치료 응용 프로그램을 위한 초음파 미소 거품 대조 요소: 현재 상태 및 미래 설계', Chang Gung Medical Journal, vol. 35, 2012.
6.C.Y.Ting et al., '뇌 글리오마 치료를 위한 약물 운반 미소 거품 및 초점 초음파를 사용하여 동시에 혈뇌 장벽 개방 및 지역 약물 배달', Biomaterials, vol. 33,2012.
7.P. Chonpathompikunlert 외., 'Redox Nanoparticle 치료는 초음파로 유발된 뇌내출혈에 대한 신경학적 결함에 대해 보호합니다,' Nanomedicine, vol. 7,2012.
8.C. H. 팬 등., '초음파 이미징으로 초점 초음파 유발 혈액 뇌 장벽 장애에서 뇌내출혈과 일시적인 혈액 공급 부족의 감지', 의학 및 생물학 초음파, vol. 38,2012.
9.C.H.Wang et al., '초음파 목표 테라노시스를 위한 초자석 산화철 및 약물 복합체 임베디드 음향 방울', 바이오마테리얼, vol. 34, 2013.
10. C.H. 팬 등., 'Glioma 치료를 위한 초점 초음파와 결합된 항혈관 생성 대표 약물 로드 미소 거품,' Biomaterials, vol.34, 2013.
11.C.H.Fan et al., '동시 MRI 및 초점 초음파 강화 뇌 종양 약물 배달을 위한 SPIO 결합, Doxorubicin 로드 된 미소 거품', Biomaterials, vol. 34, 2013.
12.S.L.Peng et al., '뇌혈액량 측정을 위한 MRI 대조 요소로서 미생 거품을 사용', 생물 의학에서 NMR, doi: 10.1002/nbm.2988.NEW!
