용종 바이러스의 친구와 적이 항암 치료 효과를 크게 높이는 것을 어떻게 볼 수 있습니까?

바이러스를 사용하여 암을 치료하는 것에 대한 사람들의 관심은 20 세기 초반으로 거슬러 올라가며 과학자들은 천연 바이러스 감염으로 종양이 사라지는 현상을 관찰했습니다.그러나 바이러스의 병원성과 관련 독성의 영향을 받아 이 방법은 당시 타당성이 제한되었다.

최근 몇 년 동안 유전자 공학 기술의 진전으로 용종 바이러스 (OV) 의 안전성과 효능이 강화되어 사람들이 용종 바이러스 요법 (OVT) 에 대한 관심을 가지게 되었다.

2015 년 Talimogene laherparepvec (T-VEC) 은 악성 흑색종 치료를위한 FDA 승인 된 용종 바이러스입니다.

현재 아데노바이러스 (AdV), 단순포진바이러스 (HSV), 여드름바이러스, 신성역바이러스, 홍역바이러스, 호장고바이러스를 포함한 많은 부동한 OV는 림상시험평가에서 이미 종양특이성을 갖고있고 상대적으로 독성이 없으며 강대한 항종양면역력을 유도할수 있다는것이 증명되였다.

도전에 직면하다

용종 바이러스는 정상적인 건강 조직에 해를 끼치지 않고 선택적으로 종양 세포를 감염, 복제 및 분해하기 위한 신흥 표적 항암 요법이다.

직접적인 용종 활성 외에도 OV는 면역 치료제로서의 이중 희망을 보여준다.바이러스 감염의 존재와 그 후 생성된 면역 원성 종양 세포의 사망은 선천성과 적응성 면역 응답을 유발하며, 그것은 진일보한 종양 파괴를 유도한다.

숙주 면역 체계의 활성화는 OV가 매개하는 종양 파괴의 핵심 부분이다.그러나 항바이러스 면역 응답은 OV 감염과 전파를 고유하게 제한할 수 있어 치료 효능과 전반적인 치료 효과를 떨어뜨릴 수 있다.숙주의 면역체계는 장벽으로 될수도 있고 촉진제로 될수도 있으며 때로는 이중역할을 발휘할수도 있는데 이는 구체적인 비루스감염단계에 의해 결정된다.

이로부터 용종바이러스료법이 직면한 관건적인 도전은 어떻게 숙주면역체계를 조종하여 우리에게 사용하는가 하는것이다.구체적으로 말하면 어떻게 항바이러스반응과 비루스제거를 소화할것인가? 그러나 동시에 항종양면역응답이 개도하는 종양파괴를 촉진할것인가!

바이러스가 매개하는 종양세포가 죽다

OV는 직간접 메커니즘을 통해 종양세포 사멸을 유도해 직접 세포독성제와 치료용 암 백신 역할을 한다.

이러한 메커니즘은 면역원성의 세포 사멸 (apoptosis), 괴사 (necrosis), 초사 (Pyroptosis), 자식 (autophagy) 을 포함한 많은 OV가 종양 세포의 사멸을 유도하는 면역원성 형태와 관련되어 항종양 면역 응답의 활성화를 촉진한다.

면역원성세포사멸(ICD)은 칼슘망 단백질과 열쇼크 단백질의 세포 표면 노출과 ATP, 요산, 고이동률 그룹프레임 1과 같은 면역 자극 분자의 방출이 특징이다.정상적인 세포사멸(비면역원성)과 달리 ICD는 나무돌상세포(DC) 활성화로 항종양 면역응답을 유도할 수 있다.또 종양세포의 ICD도 종양 관련 항원(TAA)을 방출해 항원 특이성 항종양 면역응답을 활성화했다.

OV는 두 가지 주요 메커니즘을 통해 종양 세포를 파괴하는 것을 유도한다: (1) 종양 세포를 직접 분해하여 감염시킨다;(2) 숙주 항종양 면역 응답 유도 (사진 출처: frontiers)

천연 항원 증발 세포

DC와 같은 항원 증발 세포 (APC) 는 세포 인자를 방출하고 T 세포를 활성화하여 면역 응답의 생성을 촉진하는 선천적이고 적응성 면역의 핵심 매체입니다.

APC는 면역원성 종양세포가 죽은 부위에서 DC가 용종 기간에 방출된 바이러스와 종양 항원을 포획하여 T세포에 전달함으로써 종양세포의 표적 파괴를 유도하는 항원 특이성 적응성 면역 응답을 시작하는 등 감염 및 염증 부위에 모집되었다.

종양/바이러스 유도 세포인자

종양 미세 환경 (TME) 은 일반적으로 깊은 면역 억제 상태를 가지고 있습니다.종양은 백혈구 매개소-10과 전환 성장 인자-베타 (TGF-베타) 와 같은 세포 인자를 과도하게 발현시켜 천연 항종양 면역 응답을 억제한다.종양에서 파생되는 세포인자와 추화인자에는 성장과 혈관 형성을 촉진하는 종양괴사인자-알파(TNF-α)와 혈관내피 성장인자 등도 포함된다.

바이러스 감염은 세포인자(IL-1, IL-6, IL-12, IL-18, IFN-감마, TNF-α)와 추화인자(RANTES, MIP-1α/베타)의 방출을 자극해 TME에서 염증 촉진과 항염인자의 균형을 바꾼다.이러한 화합물은 직접적인 항바이러스와 면역 조절 활성 외에도 추가 효과 기능을 가진 면역 세포를 모집하도록 유도한다.바이러스 감염과 이로 인한 국소 염증은 침윤된 면역세포의 효과 기능을 강화시켜 종양이 유도하는 면역 억제를 상쇄하고 항종양 면역 생성을 촉진한다.

적: 면역학 장애

바이러스 감염과 용종 작용은 종양 세포를 죽이는 데 도움이 되는 선천성과 적응성 면역 응답을 천연적으로 활성화시킨다.그러나 바이러스 감염에 대한 숙주의 면역 응답도 OVT의 전반적인 효능을 떨어뜨린다.

숙주 면역 응답 과정에서 서로 다른 성분의 활성화 및 용종 작용의 친화력과 시간은 OVT의 전반적인 치료 효과와 관련이 있는 것으로 보인다.

용종 바이러스 치료법의 면역 장애 (사진 출처: frontiers)

1.OV의 종양 위치에서의 전달은 중화 항체, 보체 단백질 및 간과 비장 등 기관에서의 격리의 방해를 받는다;

2.I형 인터페론 (IFN) 신호 전도와 같은 항바이러스 반응은 종양 세포 내의 바이러스 복제를 제한합니다.

3.중성 입자 세포, 대식 세포, 자연 살상 (NK) 세포와 같은 선천 면역 체계의 세포는 OV에 감염된 종양 세포를 파괴함으로써 바이러스 감염을 너무 일찍 종료 할 수 있습니다.

4.종양이 유도하는 면역억제, 예를 들면 면역억제성 세포인자의 부집, 조절성 T세포의 축적, 검사점 조절제의 과발현은 항원 특이성 항종양 면역응답의 생성과 효과기능을 방해한다.

선천성 면역

바이러스의 감염은 항바이러스 단백질의 생성, 세포 인자의 풍부 및 면역 세포의 감염 부위로의 모집을 촉발합니다.I형 IFN은 바이러스 복제를 직접 억제하기 위해 감염되고 감염되지 않은 세포에서 유전자 발현을 재프로그래밍하는 항바이러스 단백질이다.IFN은 또 세포 주기 정체와 세포 사멸을 유도해 주요 조직적합성복합체(MHC) 발현을 상향 조정하고 B세포의 항체 분비를 자극하며 기억 T세포의 발달과 증식을 촉진한다.

APC와 기타 선천면역세포는 먼저 바이러스감염에 반응하는데 이런 세포들은 항바이러스세포인자를 방출하는외에 또 *의 메커니즘을 갖고있어 OVT의 항종양효능을 촉진할수 있다.

이 중 중성입자세포는 활성산소와 프로테아제를 분비해 병원체에 반응해 괴사세포 사멸과 국소염증을 유도한다.결장암의 이위생쥐모형에서 OV감염에 호응하는 종양내중성립자세포가 축적되여 종양혈관계통의 파괴와 광범한 종양세포의 쇠망을 촉진한다.

NK세포도 OV가 항종양 면역응답을 유도하는 핵심 효과물로 입증됐다.그들은 MHC 분자가 부족하거나 바이러스가 유도하는 세포 스트레스 마커 (예: MIC-A/B) 를 나타내는 세포를 특이적으로 표적하고 입자 효소와 천공 효소를 방출하여 세포의 사멸을 유도하는 동시에 세포의 사멸을 활성화하여 수용체를 유도한다.

면역체계와 OV의 흥분제/옹색제 관계는 정지된 것이 아니라 감염과 종양 파괴의 단계에 따라 발전한다는 것을 알 수 있다.

적응성 면역

바이러스나 TAA가 적응성 면역체계의 세포로 전달되면 항원 특이성 세포와 체액 면역이 활성화된다.

세포 면역

적응성면역체계의 주요항종양효과세포는 CD8 + CTL (세포독성T세포) 로서 이미 OV가 항종양면역을 유도하는 관건적인 매체로 증명되였는데 이는 특이성항원을 식별하고 천공소와 립자효소를 방출하여 세포의 사망을 유도한다.

OVT의 맥락에서 바이러스 항원에 대한 CT*가 나타나고 TAA 특이성 CTL이 나타납니다.APC는 또한 염증 촉진 세포 인자를 방출하고 CTL 살상 기능을 보조하는 CD4 + T 보조 세포를 활성화시켜 항종양 면역의 발달에 필수적이다.

체액 면역

유기체는 바이러스 입자에 노출되어 체액 면역 응답을 유발하고, 활성화된 B세포는 항체를 분비하며, 그 중 이러한 중화 또는 조리 항체는 바이러스 기능을 억제하고 바이러스 감염의 제거를 촉진한다.

대응책

전략 1: 초기 바이러스 제거 감소

치료 효과를 발휘하기 위해서는 OV가 충분한 시간을 지속하고 충분한 용종 작용을 유도하여 지속적인 적응성 항종양 면역력을 자극하도록 해야 한다.

그러나 바이러스는 외래 병원체이며 자연스럽게 숙주 면역 응답을 유발하여 제거를 유도합니다.몸에 도입되면 바이러스 입자는 중화항체로 싸여 보체 의존 방식으로 제거된다.선천면역세포와 바이러스 항원인 특이성 T세포의 침윤은 감염된 종양세포를 파괴할 수 있지만, * 치료 효과가 나타나기 전에 OV 감염을 종료할 수도 있다.

이는 조기 면역 응답에 대한 순간 억제가 종양 부위로의 OV 배달을 개선하고 바이러스 감염을 연장하며 OVT의 전반적인 치료 효과를 강화할 잠재력이 있다는 것을 의미한다.

저용량 화학요법 또는 TGF-베타 치료

초기 종양 내 면역세포의 침윤을 억제해 이미 신경교종의 몇몇 생쥐 모델에서 OV 복제를 강화하고 OV 제거율을 낮추며 항종양 효과를 높인 결과가 나왔다.

면역 억제 화학 요법 약물 예처리

환린아미드와 같이 항바이러스 항체를 제거하고 보체 기능을 파괴함으로써 바이러스의 전달을 개선하고 복제를 촉진하며 용종의 활성을 강화할 수 있다는 것이 증명되었다.

바이러스 가방 수식 폴리머

폴리에틸렌글리콜과 N-[2-하이드록시프로필] 메틸아크릴아미드 (HPMA) 또는 지질포장을 결합하면 OV를 중화혈청인자의 제거로부터 보호하고 새로운 항바이러스항체의 생성을 방지한다.

세포 캐리어

OV는 세포 운반체 내에 숨겨져 종양 부위로 운반될 수 있다.악성 뇌종양에 대비해 간충질줄기세포(MSC)와 신경줄기세포(NSC)는 OV 운반체로서 유망한 임상 전 잠재력을 보였다.MSC와 NSC는 모두 원발성 종양과 그 전이의 천연적인 경향성을 가지고 있어 면역 특권을 가진 것으로 여겨진다.

Plus 그룹 단백질 아세틸화 효소 억제제

그룹 단백질 아세틸화 효소 (HDAC) 억제제는 주로 IFN 활성화 유전자의 유도를 억제하여 OVT의 치료 효과를 강화하는 신흥 항종양제다.HDAC 억제제는 바이러스 복제를 강화하고 초기 종양 내 면역세포 모집을 줄이며 다양한 종양에서 OV의 용종 활성을 강화하는 것으로 입증됐다.

전사된 표관유전수식인자인 HDAC 억제제도 세포의 유전자발현스펙트럼을 변화시켜 종양세포의 성장정체와 쇠망을 유도하고 종양혈관의 생성을 옹색하게 하며 MIC-A/B, MHC, 공자극분자의 발현을 증가시켜 종양세포의 면역원성을 증강시킨다.

전략 2: 항종양 면역 응답 강화

OV가 전도하는 종양 파괴 과정 중 및 그 후에 승승장구하는 것이 좋다추격격, 숙주 항종양 면역 응답을 강화함으로써 잔류하거나 재발하는 종양 세포를 더욱 파괴한다.이는 종양이 유도하는 면역억제를 경감하고 종양세포의 면역원성을 증강하거나 숙주면역응답을 직접 활성화시켜 실현할수 있다.

무장 OV

유전자 개조 OV를 통해 염성 인자를 발현시켜 국소 염증 발전을 촉진하면 TME의 면역 억제 성질을 상쇄할 수 있을 뿐만 아니라 효과 면역 세포를 모집하고 활성화할 수 있다.

연합요법

1.Plus 화학요법

화학요법과 같은 세포 스트레스 또는 DNA 손상을 유도하는 화합물과 연합하면 NK 세포 활성화 배합체의 발현을 자극하고 종양 ICD를 자극하여 종양 세포의 면역 원성을 강화할 수 있다.

2. Plus 면역 체크포인트 억제제

CTLA-4, PD-1/L1 항체는 T세포의 기능을 개선하여 항종양세포의 면역응답을 회복할 수 있지만 현재 환자들 사이에서 응답률이 높지 않다.OV 연합 면역 체크포인트 억제제가 상대적으로 강력한 항원 특이성 항종양 면역 응답을 유도한다는 증거가 있다.

3. Plus CAR-T 세포요법

CAR-T 세포는 종양 세포 표면의 TAA와 결합해 항종양 면역 응답을 유도하지만 현재 실체 종양에서는 치료 효과가 좋지 않다.OV와 CAR-T가 공동으로 한 임상 전 연구에 따르면 두 가지 치료법은 독립적으로/부가적으로 종양의 성장을 통제할 수 있다.

결어

이론적으로, OV의 항종양 작용은 초기 면역 응답을 줄여 OV의 복제, 용종 및 확산을 허용한 다음 잔류 종양 세포를 파괴하기 위해 숙주 면역 체계를 자극 할 수 있습니다.우수화하다.

용종 바이러스로 인한 항바이러스/항종양 면역 응답 과정에 대한 우리의 이해는 여전히 더욱 강화되어야 하며, 이 중 모든 과정을 여유롭게 통제하면 용종 바이러스 치료법의 발전을 크게 촉진할 것이다.바이오밸리