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위항, 항주, 저장 성
Hangzhou Borealis Chemical Technology Co., Ltd
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마이크로반응기 기술이 합성유기화학에서의 응용이 날로 보급됨에 따라 그 많은 우세가 점차 두드러지고 있다. 례를 들면 더욱 빠른 혼합속도, 더욱 능률적인 열전달 및 위험중간체에 대한 낮은 액체보유량 등은 더욱 좋은 생산률과 선택성을 제공할수 있다.이로 인해 마이크로반응기는 고활성 중간체를 처리하고 쉽게 열을 통제할 수 없는 반응과 고온 나노입자 합성 등 방면에서 뚜렷한 우세를 보였다.그러나 연속류화학은 전통적인 간헐부식공예에 비해 뚜렷한 우세를 갖고있지만 대다수 유기화학자들은 일상실험에서 여전히 전통적인 실험실설비를 사용하는데 습관되여있다.따라서 본 연구는 흔히 볼 수 있는 유기반응인 페닐아세톤의 알파-브롬화 반응을 전통적인 간헐부식 반응 공정에서 연속류 과정으로 전환하기 위한 것이다.이러한 변화는 연속 흐름 기반의 유기적 반응에 대한 지식 체계를 확장하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 실험실과 소규모 산업 응용 프로그램에 높은 생산성 또는 높은 순도의 합성 방법을 제공할 수 있으며, 특히 비싼 바탕물을 사용하거나 생산물의 순도와 생산률에 대한 요구가 높은 상황에서 중요한 의미를 가진다.


실험 방안 개요
본 연구는 상업용 마이크로반응기 플랫폼을 이용하여 실험을 진행하였으며, 케톤 바탕물과 브롬 시약을 포함하는 두 가지 비축 용액을 설계하였으며, 독성과 부식성 브롬 증기의 증발을 피하기 위해 1,4-이산화탄소 6환을 용제로 선택하였다.단변수 매개 변수 선별 실험을 통해 세 개의 테스트 매개 변수 (온도, 브롬과 바탕물의 몰비와 반응 시간) 가 바탕물 전환율에 미치는 영향 범위를 확정하였다.표준 D- 알고리즘을 이용하여 60개의 데이터 포인트를 포함하는 최적화 실험을 설계하였으며, 모든 매개변수의 큐브 응답을 가정하여 FutureChemistry의 FlowScreen 기기를 통해 자동으로 실험 준비와 전개를 진행하며, GC를 사용하여 모든 샘플을 분석하고, FlowFit 소프트웨어를 이용하여 데이터를 처리하고 반응 모델을 맞추었다.자촉매 행위를 억제하기 위해 비축용액 A에 0.5당량의 수소브롬산(초산 용액)을 첨가해 중복 가능한 실험 결과를 구현했다.이와 동시에 담금질방법을 설계하여 2-메틸옥시프로필렌을 담금질제로 사용하여 량호한 반응시간통제를 얻었다.

연구내용은 페닐에틸케톤의 알파-브롬화반응은 유기화학에서 중요성을 갖고있어 단알파-대체케톤과 여러가지 잡환화합물을 합성하는데 편리한 경로를 제공할수 있다.본 연구는 이 반응을 알려진 간헐 공정에서 연속 흐름 과정으로 성공적으로 전환하고 D- 최적화 및 후속 확대 검증을 통해 99% 의 생산률을 달성했습니다.구체적인 연구 내용은 다음과 같다.
1) 미세반응기 시스템을 설계하여 케톤 베이스와 브롬 시약의 두 가지 반응 용액을 포함하고 적합한 용제를 선택하였다.
2) 단변수 파라미터 선별실험으로 온도, 브롬과 바탕물의 몰비와 반응시간의 파라미터 범위를 확정하였다.
3) 다변량 분석 및 최적화 실험, D- 알고리즘을 이용하여 최적화 실험을 설계하고 반응 조건을 확정한다;
4) 자체 촉매 행위를 억제하고 담금질 방법을 설계하여 반응의 중복성과 통제성을 높인다;
5) 제조 규모 합성, 비교적 큰 규모의 마이크로반응기 시스템에서 반응 조건을 검증하고 목표 화합물을 합성한다.
1. 반응조건 확정
통과 D-실험 설계와 데이터 분석을 최적화해 벤조아세톤 알파-브롬화 반응의 반응 조건을 온도 20°C, 브롬과 바탕물 몰비 1.5:1, 반응 시간 60s로 확정했다. 이 조건에서는 반응 선택성이 좋다., 부산물이 검출되지 않았으며, 단브롬 대산물의 생산률은 99% 에 달하고, 시공 생산률은 0.26kg/m³/s에 달하며, 문헌 중간 쉬부식 공예의 0.24kg/m³/s와 비슷하여 실험실과 소형 공업 응용의 높은 생산률 및 순도에 대한 요구를 만족시킨다.

최적화 실험 반응 모델
2.자촉매 행위 억제
연구에 따르면 벤조아세톤 알파-브롬화 반응은 자체 촉매 특성을 가지고 있는데, 반응으로 생성된 수소브롬산이 반응 과정을 가속화시킨다는 것이다.반응용액A에 0.5당량의 수소브롬산(초산용액)을 첨가함으로써 반응부터 촉매조건을 도입하여 자촉매행위를 효과적으로 제거하고 실험결과의 중복가능성을 뚜렷이 제고함으로써 최적화실험의 순조로운 진행과 정확한 결과의 획득을 보장하였다.
3. 담금질 방법의 유효성
2 - 메틸 옥시 프로필렌을 담금질제로 사용하는 담금질 방법은 브롬을 과다하게 소모하고 주반응 결과에 영향을 주지 않도록 설계하고 검증했다.이 방법은 담금질 반응 속도가 빠르고 주반응을 방해하지 않으며 분석에 영향을 주지 않는 등 요구를 만족시키고 반응 시간에 대한 정확한 통제를 실현하여 반응 전환율과 산물 생산률을 정확하게 측정하는 데 믿을 만한 수단을 제공하여 반응 동력학을 깊이 연구하고 반응 조건을 최적화하는 데 도움이 된다.
4.제조 규모 합성 타당성
비교적 큰 규모의 마이크로반응기 시스템에서 최적화된 반응 조건을 검증하여 1.07g의 단브롬 대산물을 성공적으로 합성하였으며 반응 선택성이 98% 를 초과하였다.이 련속류공예가 실험실의 소규모에서 제조규모로 순조롭게 확대될수 있다는것을 증명하고 최적화로부터 실제생산으로의 효과적인 전환을 실현하여 공업응용에 기초를 닦아놓았으며 동시에 합성화학에서의 마이크로반응기기술의 실제응용잠재력과 우세도 보여주었다.
5. 연속 흐름 공정의 장점
전통적인 간헐부식공예에 비해 련속류미반응기기술은 페닐에틸케톤 알파-브롬화반응에서 뚜렷한 우세를 보여주었다.그 연속 유동 반응 패턴은 반응의 안전성을 높였을 뿐만 아니라, 특히 유독과 부식성 브롬에 대한 처리가 더욱 안전하고 신뢰할 수 있다;또한 반응과정의 자동화와 정확한 제어를 실현하여 인위적인 조작오차를 줄이고 실험결과의 중복성과 안정성을 제고하였다.이와 동시에 반응시간을 뚜렷이 줄이고 반응효률을 높였으며 생산원가와 자원랑비를 낮추어 시공간생산률의 제고에 유력한 지지를 제공해주었으며 고효률, 안전, 환경보호와 경제에 대한 현대화학합성의 요구에 더욱 부합되였다.
6. 공정 확대 잠재력
연구에 따르면 반응물의 농도를 더욱 증가시키거나 더욱 능률적인 촉매를 개발함으로써 더욱 강화된 공정을 실현하고 시공간생산률과 생산효률을 한층 더 높이며 생산원가를 낮추고 이 련속류공정이 더욱 큰 규모의 공업생산에서의 응용잠재력을 확대하여 정밀화학품과 약물합성 등 분야에 더욱 경쟁력 있는 생산기술을 제공할수 있을것으로 전망된다.
저널: Journal of Flow Chemistry
作者:René Becker, Sebastiaan (Bas) A.M.W. van den Broek, Pieter J. Nieuwland, Kaspar Koch 및 Floris P.J.T. Rutjes