뇌졸중은 전 세계적으로 중대한 공중보건 도전으로 최근 몇 년 동안 인류의 세 번째로 큰 사망 불구가 되었다.뉴런 사망은 뇌졸중 관련 불구가 되는 주요 병리 메커니즘임에도 불구하고 뉴런 생존 통로에 대한 임상시험이 번번이 중단되면서 비뉴런 병리 생리학을 핵심 치료 전략으로 개발하려는 절박한 수요가 부각되고 있다.최신 연구 증거에 따르면 혈뇌장벽 (BBB) 기능 장애는 허혈성 뇌졸중 가중의 핵심 병리 메커니즘으로서 뉴런 사망, 부종 형성 및 불량 임상 예후를 유발할 수 있으며, 허혈성 뇌졸중 발병 메커니즘 중의 핵심 초기 사건일 뿐만 아니라 개발 잠재력이 매우 높은 치료 표적이다.

이 연구에서 연구진은 뇌 속 동맥폐쇄(MCAO) 모델에 뒤따르는 생쥐를 단백질 그룹학적으로 분석해 일종의 GATA 아연지 구조 도메인 단백질 1 (GATAD1) 에 현저한 변화가 있음을 선별하고 발견하는 데 성공했다.GATAD1은 심장 발달과 심혈관 질환의 중요한 전사 인자로서 혈뇌 장벽 기능 및 허혈성 뇌졸중을 조절하는 데 미치는 역할이 여전히 명확하지 않다.이 연구에서는 MCAO 모델 생쥐의 뇌 미세혈관에서 Gatad1의 단백질 수준과 mRNA 수준이 현저하게 높아졌다는 것을 발견했다.체외 허혈성 손상 모델에서는 내피세포가 산소-당 박탈(OGD) 이후 Gatad1 수치가 높아진 것으로 확인됐다.

연구진은 허혈성 뇌졸중 후 혈관 내피세포에서 Gatad1의 병리적 작용을 탐색하기 위해 Gatad1을 특이적으로 박제하는 유전자 변형 생쥐를 구축했다.추가 연구에 따르면 Gatad1이 생쥐를 MCAO에서 퇴치한 후 야생형 생쥐인 MCAO에 비해 TTC 염색은 뇌경색 부피가 32%(P < 0.01) 감소하는 것으로 나타났으며, 행동학 연구에서는 신경기능 결손이 개선된 것으로 나타났다.이것은 Gatad1의 감소에 신경 보호 효과가 있음을 시사합니다.

혈관 내피세포는 혈뇌 장벽의 핵심 구성 부분으로서 긴밀한 연결(TJs)을 통해 서로 연결되어 분자의 확산을 제한한다.렌즈를 투과한 결과 허혈성 뇌졸중 반암대 영역의 동측 혈관의 일부가 긴밀히 연결돼 간극이 생겼고 인접 내피세포막의 접촉이 끊겼으며 건강이나 대측피질에서는 관측되지 않았다.Gatad1은 MCAO 후 1 일 동안 생쥐가 비정상적으로 긴밀하게 연결된 간격을 제거하는 비율이 야생형 생쥐보다 현저히 낮지만 MCAO 후 6 시간 동안 큰 차이가 없습니다.연구자들은 Gatad1이 MCAO를 퇴치한 후의 보호 효과를 더욱 검증하기 위해초차원 경생물의 미형화 쌍광자 현미경 영상 기술뇌졸중 전 및 진행 과정 중 반암대혈뇌장벽(BBB)의 동태 변화를 기록한 결과 WT 생쥐의 추적제 누출은 24시간 동안 점차 증가했고, Gatad1은 생쥐를 퇴치한 뒤 12시간 만에 최고치에 도달해 12~24시간 만에 감소하기 시작했다.

주목할 만한 것은, 이전의 연구에서 이미 중풍 후 6시간 동안 혈뇌장벽 기능의 크로스 세포 메커니즘이 손상되었고, MCAO에 긴밀히 연결된 후 최소 24시간 동안 구조적 결함이 나타났다는 것이 확인되었는데, 이는 MCAO 후 1일 동안 혈뇌장벽 파괴가 주로 혈뇌장벽 크로스 세포 손상으로 인한 것임을 보여준다.따라서 이 연구결과는 혈관 내피세포의 특이성을 나타내는 Gatad1 결함이 MCAO 이후 생쥐의 혈뇌장벽 파괴를 구제하기 위해 세포 간 메커니즘을 통과할 수 있음을 보여준다.