제약업계 세정 공정의 전통적인 목표는 활성 약물 성분(API, Active Pharmaceutical Ingredient), 분해물, 부재료, 잔류 세정제 등을 제거하거나 감소시켜 약물의 완전한 작용과 환자의 안전을 확보하는 것이다.

새로운 수명주기법이 공정 검증에 적용됨에 따라 단일 특정 API를 전용 속성 방법으로 측정하는 전통적인 방법은 FDA가 권장하는 최선의 방법이 아니다. 왜냐하면 전통적인 전용 속성 방법은 사용자가 공정을 깊이 이해하고 파악하는 데 도움을 줄 수 없기 때문이다.총 유기탄소(TOC, Total Organic Carbon) 분석은 제품 중화 공정 잔류물의 전체 탄소 함량을 측정하는 비전문적 방법입니다.TOC 분석은 FDA의 모범 사례 지침에 따라 청정 공정의 검증 상태를 지속적으로 평가하는 데 효과적인 피드백 정보를 제공합니다.

청결 검증 공정의 가장 중요한 문제는어떻게 실용적이고 실현 가능하며 확인 가능하며 과학적 근거가 있는 수용 가능한 표준 제한치를 세울 것인가

이 문서는TOC 분석법을 사용하여 허용 가능한 표준 한계를 설정하는 방법，그리고허용 가능한 표준 한계 설정청결 검증 라이프 사이클에 관한 FDA 규정 준수의최적 운영 지침

청결 검증 공정을 실시할 때 생산 공장이 직면한 많은 도전 중 하나는 모든 생산 공정이일종. 청소 공정에 영향을 미치는 요소는 원자재, 공정, 생산 절차, 가동률, 최소 제품 볼륨(MBS, Minimum Batch Size), 작업 단계 순서 등 많다.서로 다른 생산 공장의 청결 공정과 측정 방법은 청결 검증 공정의 실시에 서로 다른 정도의 도전을 가져온다.이 문서에서는 청소 프로세스에 영향을 미치는 요인에 대해 다루지 않지만 생산 공장은 청소 검증의 최대 허용 잔류량 (MAC, Maximum Allowable Carryover) 을 계산하기 전에 이러한 영향을 충분히 이해해야합니다.

생산공장은 생산시설에서 제품 전환을 할 때 해당 제품의 최대 허용잔류량(MAC)을 먼저 정해야 한다.이름에서 알 수 있듯이 제품 전환은 생산 용기의 한 제품 (제품 A) 을 비운 다음 다른 제품 (제품 B) 을 채우는 것을 말합니다. 그림 1과 같습니다.MAC 값은 환자에게 어떠한 안전 위험도 주지 않는 전제하에 제품 A가 제품 B에 안전하게 존재할 수 있는 양을 나타낸다.

그림 1: 제품 A에서 제품 B로의 변환, 즉 제품 A가 제품 B로 전송될 수 있는 양

MAC을 계산하기 전에 1일 치료제량(TDD, Therapeutic Daily Dose), 1일 허용 섭취량(ADI, Acceptable Daily Intake), 반 치사량(LD50, Lethal Dose for 50%), 일일 허용 노출량(PDE, Permitted Daily Exposure) 등 해당 제품의 임상 참조값을 결정해야 한다."PubChem DSSTox FDA Maximum Daily Dose Database"(DSSTox FDAMDD 최대 일일 복용량 데이터베이스)와 같은 임상 참조 값을 문헌이나 네트워크에서 찾을 수 있습니다.². 계산에 사용된 시작 참조 값이 어디에서 파생되었는지에 관계없이 엄격한 과학적 근거가 있어야 합니다.이 문서에서 사용한 시작 참조 값은 DSSTox FDAMDD에서 파생되었습니다.

AC 값만으로는 청소 장비를 실제로 사용하기에 충분하지 않습니다.AC 값이 결정되면 해당 값을 실제 제품 제한 값(단위는 ppm)으로 변환해야 합니다.제품 제한 값은 MAC 값의 샘플링 방법을 고려해야 합니다.

특수 속성 제품 제한값은 특수 속성이 아닌 TOC 메서드에 직접 사용할 수 없습니다.샘플링 방법에 따라 제품 화학식에 있는 탄소의 상대 품질 백분율을 곱한 전속성 제품 제한값을 TOC 제한값으로 변환할 수 있습니다.

이전에 특수 속성 메소드 제한값이 계산된 경우 HPLC, 즉 고효율 액상 크로마토그래피와 같은 특수 속성 청결 검증 메소드를 TOC와 같은 특수 속성 메소드로 제품 화학식의 탄소 백분율로 환산할 수 있습니다.예를 들어, HPLC의 API 한도가 10ppm이고 탄소 비율이 50%인 경우 TOC 한도는 5ppm입니다.

이상의 예는 정확한 임상 참고치로 지시-반의 아드레날린 MAC 값을 1.46mg/dm로 산출했다². TOC 방법으로 청결 검증을 할 때 MAC 값과 샘플링 방법에 따라 지시-반의 아드레날린 TOC 한도는 21.5ppm이다.

FDA의 최신 실습 지침에 따르면 청결 검증을 할 때라이프 사이클 방법을 최선의 방법으로 삼아야 합니다..생애주기법은 청결 검증 공정의 설계, 자격 검정, 확인을 지속적으로 모니터링하고 업데이트하도록 요구한다.청결 검증 공정의 유효성을 평가하기 위해 분석 방법을 선택할 때, 특정 단일 활성 약물 성분 (API) 에 대한 특수 특성 방법은 더 이상 FDA가 권장하는 가장 좋은 방법이 아니다. 왜냐하면 특수 특성 방법은 다른 계량화되지 않은 오염 물질의 농도 변화를 감지할 수 없기 때문이다.

TOC와 같은 특수 특성이 아닌 방법은 특정 활성 약물 성분이 아닌 청정 공정의 모든 오염 물질을 측정 할 수 있으므로 최선의 방법입니다.예를 들어, 분해물, 부자재, 잔류 세정제와 같은 오염 물질은 HPLC와 같은 특수 속성 방법으로는 검출될 수 없지만 TOC와 같은 특수 속성 방법이 아닌 방법으로는 검출될 수 있습니다.

이 응용문헌에 따르면 정확한 림상참고값으로 청결검증공정을 쉽게 산출하고 증명할수 있는 TOC는 표준제한값을 접수할수 있다.이 응용 문헌과 미국 FDA의 청소 검증 Best Method Guide는 오늘날 업계에서 청소 검증을 위해 TOC 분석을 널리 사용하는 여러 가지 이유를 나열합니다.

3. “제약 청소 검증의 측면에 대한 지침성분 식물.APIC 출판물, APIC.cefic.org,

방문 기간: 2017년 9월 10일