1. 법규요구

GMP는 제약업계 내 테스트 방법에 대해 ISO의 테스트 방법을 참조해야 하는데, ISO 14698-1 미생물 오염 통제 법규는 미생물 모니터링에 대해 수집 효율 (Collection efficiency) 을 평가해야 한다고 언급하고 있으며, 높은 수집 효율의 샘플링 방법과 샘플링 설비는 더욱 대표적인 데이터를 얻을 수 있다.생물부하환경이 낮은 환경, 례를 들면 A, B급 환경에 대해서는 피동적으로 표본추출하는 침강균방법이 아니라 주동적으로 표본추출하는 부유균표본추출방법을 더욱 많이 채용해야 한다.

미생물 샘플링기의 수집 효율에 대해서는 수집 효율 평가를 위한 가이드라인을 제시했다.현행2003판 ISO14698은 수집 효율에 대해 물리적 수집 효율과 생물 수집 효율로 나뉜다. 그 중 물리적 수집 효율은 샘플링 방법이 공기의 보균 입자를 수집할 수 있는 능력이 있는지, 생물 수집 효율은 샘플링기나 샘플링 방법이 수집과 동시에 이 보균 입자의 생존율을 보장할 수 있는지에 더 신경을 쓴다.

2. 침강균의 샘플링 효율

지심 인력 기반의 수동 샘플링 방식으로 얻을 수 있다12마이크로미터 입경의 활성 입자는 9cm의 샘플링 접시에 가라앉는 수집 효율은 0.106 CFU/h, 14cm의 샘플링 접시에 가라앉는 수집 효율은 0.256 CFU/h이다.1마이크로미터 입경의 활성 입자가 9cm의 샘플링 접시로 가라앉는 것에 대한 수집 효율은 0.008 CFU/h이다.지역 zui 대농도 한도가 1CFU/m3이면 9cm 그릇 하나가 지역 샘플링 1250시간 (52일에 해당) 에 노출돼야 저생물오염 부하 환경에서 의미 있는 데이터 (CFU 1개) 를 감지할 수 있다.

그래서: 침강균"너무 민감하지 않은 샘플링 방법"및"침강균은 균을 휴대하는 입자의 퇴적 효과를 더 잘 반영하며, 비교적 큰 접시 샘플링 (예: 14cm) 이나 여러 개의 샘플링 접시 채집 시에만 민감하다."능동 샘플링 방법으로 1마이크로미터의 입자를 채집하는 것은 9cm의 수동 채집하는 침강균 방법의 효율보다 2250배 높다.지역 층류 환경의 미생물 샘플링에 대해서는 더욱 민감한 샘플링 방법을 채택할 것을 건의한다.

침강균 등 샘플링 방법은 상대적으로 미생물 부하량이 높은 비무균 작업에 대한C, D급 환경은 하나의 미생물 샘플링의 보충으로 사용할 수 있으며, 부유균 샘플링 방법과 함께 사용할 수 있다.A, B급 환경의 경우 부유균 샘플링 방법이 더 효율적인 샘플링 방법으로 더 적합합니다.

3. 일상적인 모니터링에서의 위험

아시다시피 유럽 연합은GMP 무균 생산의 부록 1의 초안은 2017년 12월 24일에 발표되었는데, 그 중 매우 큰 변화는 다음과 같다.

a) 미생물 및 관련 표현 2배 증가 (원 부록 23회, 새 초안 68회 언급)

b) 위험에 대한 언급은 거의 4배 증가했다 (원 부록은 20번, 새 초안은 92번 언급).

따라서 미생물과 위험에 대한 규제 당국의 요구 사항이 미증유의 수준에 이르렀음을 알 수 있습니다.그 중 일상 모니터링 중, 새로운 부록9.7조 언급구의 활성립자 (미생물) 감시측정위치는 무균생산오염위험이 높은 위치여야 한다. 례를 들면 무균표면, 개구부의 용기접착제 등이다.9.29조에서 언급했듯이, 활성 입자 (미생물) 의 샘플링 방법은 제약 생산에 어떠한 오염의 위험도 가져와서는 안 된다 (Reference 2).그러므로 우리는 감독관리부문의 생각을 볼수 있다. 그는 미생물감시측정이 아주 중요하다고 인정할뿐만아니라 부적절한 표본추출방법을 채용하면 생산환경에 부정적인 영향을 미칠수 있다고 인정했다.

이것은 우리 업계의 딜레마이다.그동안 많은 기업이 적합한 미생물 방법을 찾지 못해 부유균 샘플링 방법의 평그릇이 빈번하게 바뀌면 제약 환경에 오염을 가져올 것을 우려해 능동미생물(부유균) 모니터링을 하지 않기로 했다.현대 제약 산업이 발전함에 따라 우리는 미생물 샘플링 방법에 대한 위험 평가와 위험 인식을 향상시켜야 한다는 것을 깨달았습니다.

침강균 방법은 환경에 오염을 초래할 수 있다. 우리는 침강균 표면에 대량의 영양 수분이 있다는 것을 알고 있다.10마이크로미터에서 20마이크로미터 사이, 침강균이 관건적으로 생산되는 환경에 노출되면 이러한 영양수분은 무균 표면, 약병 용기 내, 약액 속으로 불려 오염과 교차 오염을 초래할 가능성이 높다.

부유균 샘플링은 배양기가 비교적 건조하기 쉽기 때문에 현대의 샘플링 유속은 저유속 샘플링으로 설계되어 부유균 샘플링의 커버 생산 시간을 최대한 연장할 수 있으며 평그릇 교체 소개를 빈번히 하지 말아야 한다.일반적으로 고려층류환경의 기류보호의 목적은 우리가 부유균표본추출에 대해서도 등동력표본추출설계를 진행하여 표본추출기 위쪽의 공기가 등속표본추출을 나타내고 현장에 오염을 초래하지 않도록 확보해야 한다.

전통적인 미생물 샘플링 방법은 전체 샘플링기를 넣기 위한 것이다환경, 그리고 현대의 무균 공정 제어 방법은 들어오는 모든 재료 설비에 충분한 멸균을 요구한다.전통적인 방법은 샘플링기를 넣는데, 샘플링 내부의 선로판 전기 부품으로 인해 진행할 수 없는 멸균, 보통 기업이 샘플링 VHP 또는 알코올로 샘플링 표면을 소독하기 때문에 도달할 수 없는 멸균의 효과.WHO의 무균 공정 통제 요구에서 제약기업은 샘플링 분리식의 미생물 샘플링 방법을 채취해야 한다. 즉 샘플링 헤드와 샘플링 머신을 분리하고, 샘플링 헤드를 넣고 미리 고온 또는 화학 멸균을 진행할 수 있으며, 샘플링 머신은 B급 배경 환경에 놓고 조작할 수 있다.이렇게 하면 샘플링기가 멸균할 수 없는 지역에 미치는 영향을 피할 수 있다.

결론

종합적으로 말하자면, 효율이 검증된 부유균 샘플링 방법은 침강균 샘플링 방법의 수집 효율보다 더 효율적이며, 관건적이고 생물 부하가 낮은 무균 생산 환경에 적합하다.그러나 침강균 샘플링 방법은 생산 과정 중 부유균 샘플링의 보충 방법으로서 상대적으로 중요하지 않고 생물 부하가 높은 비무균 환경에 사용할 수 있으며, 사용 시 배치 위치가 부당하거나 조작 오류로 인한 오염 위험을 피해야 한다.어떤 방법을 사용하든 생산 공정의 위험 평가에 근거하여 위치, 샘플링 빈도, 샘플링 커버리지 시간 및 샘플링 유속 등을 확정해야 한다.