서문

골수 유래 억제 세포 (MDSC는) 는 병리적으로 활성화된 중성립자세포와 단핵세포로서 비교적 강한 면역억제활성을 갖고있다.그것들은 많은 병리 조건에서의 면역 반응 조절과 관련이 있으며 암의 나쁜 임상 결과와 밀접한 관련이 있습니다.MDSCs는 전형적인 중성 입자 세포와 단핵 세포 사이에 중요한 차이가 있다. 최신 연구는 MDSC의 구체적인 기능을 형성하고 특히 암과 자가면역성 질환에서 이러한 세포에 기반한 표적 치료에 도움이 되는 게놈 및 대사 방면의 MDSCs의 새로운 특징을 묘사했다.전자의 MDSCs의 기능은 질병을 악화시키고, 후자의 MDSCs는 질병의 심각성을 제한할 수 있다.

DSCs 정의 및 기본 피쳐

인간과 생쥐에는 두 가지 MDSCs가 있는데, 그 출처에 따라 각각 입자세포계와 단핵세포계에서 분류된다. 즉 입자세포/다형핵세포 MDSCs(PMN-MDSC는) 및 단핵세포 MDSCs(M-MDSC는）。또한 골수 간 충질 줄기세포의 특징을 가진 소수의 수계 전구체 세포가 인간에서 발견되어'초기 골수 간 충질 줄기세포'로 명명되었다.이 세포는 강력한 면역 억제 기능을 가지고 있으며, 주로 수계 조세포와 전체 세포로 구성되어 있으며, MDSCs 총수의 5% 미만을 차지한다.

면역 활성화의 병리 상태는 MDSCs에서 나타나는 공통적인 특징으로, 전형적인 골수세포 활성화는 병원체와 조직 손상에 대한 반응으로 주로 위험 관련 분자 패턴(DAMPs는), 병원체 관련 분자 패턴 (PAMPs는) 및 Toll 샘플 수용체(TLR는) 를 활성화하여 제어합니다.이에 비해 병리적 활성화는 암, 만성 감염 또는 염증 및 자가면역성 질환의 환경에서 골수 생장 인자와 염증 신호의 장기적인 존재로 인해 발생하는 골수 세포에 대한 지속적인 자극이다.이러한 활성화 신호의 예로는 GM-CSF, M-CSF, IL-6, IL-1 베타, 아데노신 신호 또는 내질망과 같은 세포 인자와 다양한 성장 인자(ER는) 스트레스 신호.

최근 몇 년 동안 응집소 형 산화 저밀도 지방 단백질 수용체 1 (LOX1은) 이미 인간 PMN-MDSCs의 특이성 표기물이 되어 종양 환자의 혈액과 종양 속의 이 세포들을 감별하는 데 사용할 수 있다.또한 MHC Ⅱ의 발현을 검사함으로써 M-MDSCs를 외주혈 단핵세포와 구분할 수 있으며, 또한 최근 발견된 새로운 분자는 이러한 세포군을 더 설명하는 데 도움이 될 수 있다.

DSCs의 주요 특징은 T세포, B세포, 자연살해(NK는) 세포가 전도하는 면역 응답.M-MDSCs 및 PMN-MDSCs는 신호 전달 및 전사 활성화 인자 3(STAT3는) 표현 상향, 내질망 스트레스 유도, 아르기닌 효소 1 표현 및 S100A8/A9의 표현.

또한특징, 면역 반응의 다른 측면을 조절하는 능력에 영향을 미칠 수 있습니다.예를 들어, PMN-MDSCs는 활성산소(ROS는), 과산화아질산염, 아르기닌 효소 1 및 전립선소 E2(PGE2는) 는 면역 억제를 유도하고 M-MDSCs는 일산화질소(아니요), 면역 억제 세포인자(IL-10 및 TGF-베타) 및 면역 조절 분자(예: PD-L1)의 표현입니다.

종양 MDSCs의 유전자 전사 스펙트럼 특징

PMN-MDSCs는 중성 입자 세포에 비해 다른 전사 스펙트럼 특징을 가지고 있다.구체적으로 PMN-MDSCs는 세포 주기, 자가포식, G 단백질 신호 및 CREB 통로와 관련된 유전자의 높은 발현을 나타냅니다.중성입자세포는 CD40, IL-1, IL-6, TLR 및 TNF 경로 및 림프독소-베타 수용체 신호를 통해 NF-B 신호와 관련된 유전자의 높은 발현을 나타낸다.

M-MDSCs와 단핵세포도 서로 다른 전사 스펙트럼 특징을 가지고 있다.M-MDSCs는 CXC 추화 인자 수용체 1을 포함하여 중성 입자 세포의 기능과 관련된 몇 가지 유전자 상향 조정을 보여줍니다 (CXCR1은）。PMN-MDSCs와 M-MDSCs의 유전자 특징 사이에는 많은 중첩이 존재하며, 중성 입자세포와 단핵세포 모두 유사한 면역 억제 특징을 얻을 수 있음을 나타낸다.

CD84는 종양 속 MDSCs의 표지물로 판명됐다.CD84는 원발성 종양과 비장에서 분리된 PMN-MDSCs에서 높은 수준으로 발현했고, CD84의 높은 발현인 MDSCs는 T세포 억제 능력과 활성산소 생성 증가를 나타냈다.결론적으로, MDSCs는의 전사보는 염증 촉진과 면역 억제 경로의 표현이 특징이다.DSCs와 기존 단핵 및 중성 입자 세포를 구분하는 것은 MDSCs에 대한 효과적인 치료법을 설계하는 데 중요합니다.

종양 MDSCs의 대사 특징

대사 재프로그래밍은 종양의 표지 중의 하나이다.종양세포는 높은 에너지 수요를 유지하기 위해 대사를 재프로그래밍함으로써 빠른 증식, 생존, 분화를 지원한다.종양의 미세한 환경에서 영양물질과 산소의 경쟁은 면역세포로 하여금 그 대사에 적응하게 한다.DSCs 선택의대사 경로는 환경을 감지하고 반응하여 종양을 억제하고 촉진하는 기능을 유지한다.

DSCs의 지질대사

현재 MDSCs의 지질 대사가 변경되었으며 이는 분화 및 기능에서 핵심적인 역할을한다는 충분한 증거가 있습니다.

청도부 수용체 CD36에서 상향 조정되어 유도된 지질 섭취는 당효해에서 지방산 산화(FAO는), 종양 관련 MDSC의 주요 에너지 공급원으로 사용됩니다.CD36 결핍 또는 FAO 억제는 MDSCs의 억제 기능에 영향을 미치고 종양의 성장을 늦추며 화학 요법 및 면역 치료의 치료 효과를 향상시킵니다.

최근 몇 년 동안 지방산 트랜스퍼 단백질 2 (FATP2는) 는 PMN-MDSCs 억제 기능의 조절 계수로 간주됩니다.FATP2는 땅콩 테트라비닐의 섭취와 이후 PGE2의 합성을 담당한다.FATP2의 억제는 PMN-MDSCs의 억제 기능을 제거하고 종양 면역 치료의 효능을 향상시킵니다.

DSCs의 포도당 대사

MDSCs는 분화와 활성화 과정에서 당효해, 무당인산 경로와 트리카르복실산 순환의 증가를 나타낸다.당효해 경로의 상향 조정은 당효해 중간산물인 인산올레핀식 아세톤산의 항산화 활성을 통해 ROS가 매개하는 멸망을 막아 MDSCs를 멸망으로부터 보호하고 생존을 촉진한다.

산소부족 조건에서 산소부족 유도인자 1α(HIF1α)의 활성화는 MDSC가 산화인산화에서 당효해로의 전환을 유도한다.HIF1α는 종양 미세 환경에서 MDSCs의 분화 및 기능에 대한 핵심 조절 인자입니다.HIF1α는 CD45 타이로신 인산 효소의 활성과 STAT3의 활성 저하를 다루는 메커니즘을 통해 M-MDSCs의 종양 관련 대식세포로의 분화를 촉진한다.

DSCs의 아미노산 대사

MDSCs는 미세 환경에서 아르기닌, 트립토판, 시스테인 등 필수 대사 산물을 제거하는 것을 이용해 T세포 기능을 조절한다.아르기닌이 아르기닌 효소 1의 상향 조정을 통해 감소하는 것은 MDSCs의 T세포 억제 메커니즘 중 하나이다.NOS2를 통한 아르기닌 분해 대사는 MDSCs의 또 다른 핵심 억제 메커니즘으로, 방출되는 과산화아질산염은 T세포의 사멸을 유도하고 T세포의 기능과 이동을 억제한다.IDO가 의존하는 트립토판 대사는 MDSCs가 면역 응답을 억제하는 또 다른 방법이다.MDSCs는 IDO가 외부 환경의 트립토판 수치를 낮추도록 유도하는데, IDO는 이 필수 아미노산을 N-메틸 견뇨 아미노산으로 분해한다.

종양에서의 MDSCs 표적 치료 응용

골수간 충질 줄기세포는 조직에서 수명이 짧지만 만성 염증 부위에 끊임없이 모집돼 이들 부위에 지속적인 역할을 할 수 있다.그러나 조직에서의 수명이 짧기 때문에 이들 세포의 조직에서의 병리 활성화 상태는 역전되기 어렵다.따라서 효과적인 치료는 MDSCs의 분화를 차단하고 영향을 받는 조직으로의 이동을 억제하거나 조직의 미세 환경을 통제하여 표적 치료를 할 수 있다.

DSCS 모집에 영향을 미침

중성 입자 세포와 PMN-MDSCs의 종양으로의 이동은 주로 추화 인자 수용체 CXCR2에 의해 추진됩니다.유전자를 통해 CXCR2를 제거하거나 소분자 CXCR2 억제제로 PMN-MDSC의 종양 모집을 차단하면 전이성 육종의 예후를 개선하고 이미 구축된 종양 중 항PD-1 치료의 치료 효과를 강화할 수 있다.

DSCS 지우기

DSCs는 끊임없이 교체되어 혈액 순환에 방출되는 단명 세포입니다.고갱신율 세포의 고갈은 도전이 될 수 있지만 몇 가지 방법이 고무적인 결과를 제공합니다.5-플루타민, 캐피톨, 자삼알코올 또는 키시타빈과 같은 화학 요법 약물은 순환 중인 MDSCs의 수를 줄이고 더 강력한 항종양 면역 반응을 촉진할 수 있지만, 이러한 약물은 MDSCs에 특이성이 없으며 항종양 T세포를 포함한 빠르게 증식하는 모든 세포에 영향을 미친다.

더 정교한 방법은 항체를 사용하여 CD33, 인간의 골수계 세포 표면에 발현하는 마커를 식별하는 것이다.II상 임상시험에서 독소(오조가미신) 짝짓기 단일 클론항CD33항체（gemtuzumab은) 는 CD33을 나타내는 MDSCs를 제거하는 데 좋은 효과를 나타냅니다.

CD33의 인식은 혈액 악성 종양의 CD16 및 IL-15 3 특이성 살상 수용체 (TriKE는）。이 분자 (GTB-3550는) NK세포가 발현하는 CD33과 CD16을 교련하여 ADCC와 NK세포의 세포독성과 증식을 유도한다.비록GTB-3550는TIGIT가 매개하는 NK 세포에 대한 MDSC의 억제 작용을 낮추는 것으로 입증되었지만, ADCC에 의존하는 MDSCs 결핍은 또 다른 가능한 작용 메커니즘일 수 있다.

내질망의 자극적인 활성화는 MDSCs의 특징으로 단핵세포와 중성립세포와 구별된다.인트라넷 스트레스 경로의 활성화 유도 MDSC에서 DR5(TRAIL 수용체)의 상향 조정, 표적이라는 분자는 MDSC의 쇠망을 빠르게 유도할 수 있다.일종의 흥분성 DR5 항체DS-8273a임상 1상에서도 테스트를 진행했다.이 치료는 내성이 우수하며 진행이 없는 생존 기간의 증가와 관련이 있는 다양한 유형의 말기 암 환자에서 MDSCs의 선택적 감소를 유도합니다.

간 X 수용체(LXR는) 는 MDSC의 생존에 큰 영향을 미칩니다.LXR 활성화는 피지단백질 E(APOE) 신호 전도를 통해 하종 생쥐 MDSCs의 쇠망을 유도해 MDSC의 수를 현저하게 줄일 수 있다.임상 전 종양 모델은 두 가지 LXR 흥분제에 잘 반응합니다.GW3956 및 RGX-104RGX-104는 현재 임상 1상을 진행 중이며, 초기 결과 T세포의 활성화를 촉진하고 순환 중인 PMN-MDSC와 M-MDSC의 양을 낮추는 데 효과적인 것으로 나타났다.

DSCs 재프로그래밍

DSC의 면역 억제 기능을 차단하면 항종양 면역 응답이 향상된다.초기 연구에 따르면,전반식 비타민 C（ATRA는) 쥐와 사람 MDSCs가 대식세포와 트리돌상세포로의 분화를 촉진하고 PMN-MDSCs를 죽인다.유방암의 임상 전 모델에서 ATRA 치료를 통한 MDSCs 제거는 항혈관 생성 치료로서 VEGFR2 억제제의 효능을 높일 수 있다는 것이 입증되었다.

FATP2 억제제 사용lipofermata는쥐를 치료하면 종양의 성장을 현저하게 줄일 수 있다.또한 항CTLA4 항체 치료와 시너지를 낸다.PGE2 생합성은 FATP2의 하류 표적으로 여겨지기 때문에 이러한 결과는 PGE2가 암에서 T세포 기능의 효과적인 억제제로서의 역할과 일치한다.

최근 연구에 따르면 내질망 스트레스 반응을 표적으로 하는 PERK 통로는 종양 관련 M-MDSCs를 항종양 기능을 가진 세포로 재프로그래밍할 수 있다.임상 전 모델에서 PERK의 억제는 체크포인트 억제제의 치료 효과를 향상시켰다.또 다른 방법은 표적 TOLLIP입니다. TOLLIP은 면역 억제 기능을 얻기 위해 PMN-MDSCs에 관여하는 골수 세포에서 발현되는 신호 접합기 분자입니다.TOLLIP 차단제는 아직 연구에서 테스트되지 않았지만, 이러한 발견은 TOLLIP을 암 면역 치료의 흥미로운 표적으로 만들었다.

자가 면역 질환에 대한 MDSCs의 표적 치료 응용

초기 연구에서 MDSCs는 TH2형 면역 반응을 억제함으로써 천식과 기도염증에 대한 보호 작용을 보였으며, TH2형 면역 반응은 기도염증의 주요 원인 중 하나였다.DSCs를 과민성 기도염증을 앓고 있는 생쥐에게 넘기면 질병의 심각성을 낮출 수 있다.또한 MDSCs는 건조증후군과 관절염의 생쥐 모델에서도 보호 작용을 보였다.

DSCs도 염증성 장 질환의 발생이나 진행과 관련이 있다.결장 염증의 생쥐 모델에서 그룹 단백질 메틸 전이효소 억제제의 사용은 면역 억제를 유도하는 MDSCs를 통해 결장에 축적함으로써 질병의 심각성을 낮춘다.또한 mTOR 억제제와 아세테이트 그라티라마이신(다발성 경화증 치료에 승인된 화합물) MDSCs의 억제 기능을 강화하여 쥐 결장염 치료 모델에서 치료 효과를 나타냅니다.

전망

새로운 증거MDSCs는 많은 병리 환경에서 면역 응답을 형성하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.이러한 세포의 핵심 유전자 전사 스펙트럼과 대사 특성을 이해했지만 임상 환경에서 MDSCs의 정확한 게놈 특성을 감정하고 분석하는 것은 여전히 수립되어야합니다.주요 과제는 PMN-MDSCs가 특정 기능 특성을 가진 작은 그룹으로 세분화 될 수 있는지 또는 고전적 인 중성 입자 세포와 다른 이산적 인 단일 그룹을 나타낼 수 있는지 확인하는 것입니다.M-MDSCs도 마찬가지입니다.

마지막으로,문제는 여전히 MDSCs를 가장 잘 선택할 수 있는 방법입니다.아마도 앞으로 몇 년 동안 우리는 강력한 노력을 통해 표적 세포가 서로 다른 질병 환경에서의 임상 결과를 개선할 수 있는지 볼 수 있을 것이다.

참조 문서:

1.

M당신은loid-derived suppressor cells in the age of increasing myeloid cell diversity (영어)Nat Rev Immunol은. 2021 2월 1일;1-14.