중국약전 2020판 안정성시험지도원칙 의견청취고

9001 원료 약물 및 제제 안정성 시험 지도 원칙

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1. 원료약물

원료 약물은 다음과 같은 시험을 진행해야 한다.

(1) 영향요소시험

이 시험은 가속 시험보다 더 격렬한 조건에서 진행되었다.그 목적은 약물의 고유한 안정성을 탐구하고 그 안정성에 영향을 주는 요소 및 가능한 분해 경로와 분해 산물을 이해하여 제제 생산 공정, 포장, 저장 조건과 분해 산물 분석 방법을 구축하는 데 과학적인 근거를 제공하는 것이다.시제품 공급은 1회 원료약물로 진행할 수 있으며, 시제품 공급은 적합한 개구용기 중 (예를 들면 량병 또는 배양접시) 에 설치하여 ≤5mm 두께의 얇은 층으로, 푸석푸석한 원료약물은 ≤10mm 두께의 얇은 층으로 나누어 아래 시험을 진행한다.시험결과 분해산물에 뚜렷한 변화가 발견되였을 경우 그 잠재적위해성을 고려하고 필요할 경우 분해산물에 대해 정성 또는 정량분석을 진행해야 한다.

(1) 고온시험시제품의 개구부에 적합한 청정용기를 설치하고 60 ℃ 의 온도에서 10일간 방치한 다음 5일째와 10일째 샘플을 추출하여 안정성중점고찰항목에 따라 검측한다.만약 공급시험품의 함량이 규정한도보다 낮으면 40 ℃ 의 조건에서 같은 법으로 시험을 진행한다.60 ℃: 뚜렷한 변화가 없으면 40 ℃ 시험을 더 이상 진행하지 않는다.

(2) 고습시험공급시험품의 개구부항습밀폐용기에서 25 ℃ 를 각각 상대습도 90% ± 5% 의 조건에서 10일간 방치하고 5일째와 10일째 샘플을 채취하여 안정성중점고찰항목의 요구에 따라 검측하는 동시에 시험전후의 공급시험품의 중량을 정확하게 측정하여 공급품의 흡습조해성능을 고찰한다.흡습이 5% 이상 증가하면 상대습도 75% ± 5% 조건에서 같은 방법으로 시험한다.만약 흡습이 5% 이하로 증가하고 기타 고찰항목이 요구에 부합된다면 더는 이 시험을 진행하지 않는다.항습 조건은 건조기 하부와 같은 밀폐용기에 포화염 용액을 놓을 수 있으며, 상대습도에 따라 NaCl 포화용액(상대습도 75%±1%, 15.5~60℃), KNO3 포화용액(상대습도 92.5%, 25℃)을 선택할 수 있다.

(3) 강한 광선 조사 시험 시제품 개구부는형광등이 장착된조명 상자 또는 기타 적합한 조명 장치 내에서라이트는 D65/ID65 송신 표준과 비슷한 출력을 가진 모든 라이트를 선택하거나 냉백형광등과 근자외선등에 동시에 노출될 수 있습니다.조도가 4500Lx ± 500Lx인 조건에서 10일간 방치하고 5일째와 10일째 샘플을 채취하여 안정성 중점 고찰 항목에 따라 검측하며, 특히 시제품의 외관 변화에 주의해야 한다.

조명 장치에 관하여, 정형 설비인"조정 가능한 조명 상자"를 채택할 것을 건의하며, 또한 광궤짝으로도 사용할 수 있으며, 상자에 설치할 수 있다형광등 수해당 광원규정된 조도에 도달하게 하다.상자 중 시제품 공급대의 높이를 조절할 수 있고, 상자 위에 환풍기를 설치하여 발생할 수 있는 열량을 배출할 수 있으며, 상자 위에 조도계가 장착되어 있어 수시로 상자 안의 조도를 모니터링할 수 있으며, 조명 상자는 자연광의 방해를 받지 않아야 하며, 조도를 일정하게 유지해야 하며, 동시에 먼지가 인광 상자 안으로 들어가는 것을 방지해야 한다.

또한 약물의 성질에 따라 필요한 경우 시험을 설계할 수 있습니다.원료약이 용액 또는 혼현액 상태일 때, 또는 비교적 넓은 pH값 범위에서 pH값을 탐구한다산소 및 기타 조건답사해야 한다약물의 안정성에 대한 영향과 산물을 분해하는 분석 방법을 연구한다.혁신 약물은 분해된 산물의 성질에 대해 필요한 분석을 해야 한다.냉동 보존된 원료 약물은 여러 차례 반복 냉동 조건에서 제품 품질의 변화 상황을 검증해야 한다.가속 또는 장기 배치 조건에서 이미 일부 분해 산물이 형성되지 않았다는 것이 증명되었으면 더 이상 전문적인 검사를 할 필요가 없다.

(2) 가속시험

이 시험은 가속 조건에서 진행된다.그 목적은 약물의 화학적 또는 물리적 변화를 가속화함으로써 약물의 안정성을 탐구하고 제제의 설계, 포장, 운송, 저장에 필요한 자료를 제공하는 것이다.시제품 공급은 3회에 걸쳐 시판 포장에 따라 온도 40 ℃ ± 2 ℃, 상대 습도 75% ± 5% 의 조건에서 6개월간 방치해야 한다.사용하는 설비는 온도 ± 2 ℃, 상대 습도 ± 5% 를 제어할 수 있어야 하며 실제 온도와 습도를 모니터링할 수 있어야 한다.시험기간 1개월, 2개월, 3개월, 6개월말에 각각 한차례 표본추출을 하고 안정성중점고찰항목에 따라 검측한다.상기 조건에서 6개월 이내에 시제품이 검측을 거쳐 제정된 품질기준에 부합되지 않을 경우, 중간조건하, 즉 온도 30℃ ± 2℃, 상대습도 65% ± 5% 의 경우(Na2Cro4 포화용액, 30℃, 상대습도 64.8% 사용 가능)에서 가속시험을 진행해야 한다, 최소 12 개월, 모든 조사 항목을 포함해야 하며, 검사는 최소 초기 및 마지막 4 개의 시점 (예: 0, 6, 9, 12 월) 을 포함해야 합니다.. 가속 시험, 단수식 전열 항온 배양함(20~60℃)을 권장한다.상자 안에는 일정한 상대습도 포화염 용액을 가진 건조기가 놓여 있으며, 설비는 필요한 온도를 제어할 수 있어야 하며, 설비 내의 각 부분의 온도는 균일해야 하며, 장기적으로 사용하기에 적합해야 한다.항습항온상자 또는 기타 적합한 설비를 채용할수도 있다.

온도에 특히 민감한 약은 냉장고(4∼8℃)에서만 보관할 수 있을 것으로 예상되는 이 약의 가속시험은 온도 25℃ ± 2℃, 상대습도 60% ± 10% 조건에서 6개월간 가능하다.

냉동 저장하려는 약물에 대하여, 일부 샘플이 온도 (예: 5 ℃ ± 3 ℃ 또는 25 ℃ ± 2 ℃) 하에 적당한 시간을 두고 시험을 진행하여, 단기 이탈 라벨 저장 조건 (예: 운송 또는 운반 시) 이 약물에 미치는 영향을 이해해야 한다.

(3) 장기시험

장기 시험은 약물의 실제 저장 조건에 근접하여 진행되며, 그 목적은 약물의 유효기간을 제정하는 근거를 제공하기 위한 것이다.시제품 3차, 시판 포장, 온도 25 ℃ ± 2 ℃, 상대습도 60% ± 10% 의 조건에서 12개월 방치하거나 온도 30 ℃ ± 2 ℃, 상대습도 65% ± 5% 의 조건에서 12개월 방치하는 것은 우리나라 남방과 북방 기후의 차이를 고려한 것이며, 상술한 두 가지 항목의 선택 중 어느 것을 연구자가 확정한다.3개월에 한 번씩 샘플을 채취하여 각각 0개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월에 샘플을 채취하여 안정성 중점 고찰 항목에 따라 검측한다.12개월 후에도 계속 고찰하여 각각 18개월, 24개월, 36개월에 샘플을 채취하여 검사를 진행해야 한다.결과를 0개월과 비교하여 약물의 유효기간을 확정하다.실험 데이터의 분산성 때문에, 일반적으로 95% 의 신뢰할 수 있는 한도에 따라 통계 분석을 진행하여 합리적인 유효기간을 얻어야 한다.만약 3차례의 통계분석결과의 차이가 비교적 작다면 그 평균치를 유효기간으로 하고 차이가 비교적 크면 그 짧은 것을 유효기간으로 한다.만약 수치가 측정결과의 변화가 아주 작고 약물이 아주 안정적이라는것을 보여준다면 통계분석을 하지 않는다.

온도에 특히 민감한 약물은 장기시험은 온도 6 ℃ ± 2 ℃ 의 조건에서 12개월간 방치할수 있으며 상술한 시간의 요구에 따라 검측을 진행할수 있으며 12개월후에도 여전히 규정에 따라 계속 고찰하고 저온저장조건에서의 유효기간을 제정해야 한다.

냉동 저장 예정인 약물에 대한 장기 시험은 온도 -20 ℃ ± 5 ℃ 의 조건에서 최소 12 개월 동안 배치 될 수 있습니다.

장기시험에서 채택한 온도는 25℃ ± 2℃, 상대습도는 60% ± 10% 또는 온도는 30℃ ± 2℃, 상대습도는 65% ± 5% 로 기후대에 따라 정해졌다.기후대는 아래 표를 참조하시오.

2. 약물제제

약물제제의 안정성 연구는 우선 원료약물의 안정성 관련 자료를 열람하고, 온도, 습도, 광선이 원료약물의 안정성에 미치는 영향을 특별히 이해하며, 처방 선별과 공정 설계 과정에서 주약과 보조재료의 성질에 따라 원료약물의 시험방법을 참고하여 영향요소시험, 가속시험과 장기시험을 진행해야 한다, 일정한 조건에 부합하면 괄호법과 행렬법을 응용하여 시험방안을 간소화할수 있다。

(1) 영향요소시험

약물 제제가 이 시험을 진행하는 목적은 제제 처방의 합리성과 생산 공정 및 포장 조건을 고찰하는 것이다.시제품 공급은 1차로 진행하며, 시제품 예를 들면 정제, 캡슐제, 주사제 (주사용 무균분말은 서린병에 담으면 병뚜껑을 열 수 없어 엄봉의 완전성을 유지할 수 없다), 겉포장을 제거하고 적합한 개구용기에 설치하여 온도시험, 고습도시험과 강광조사시험을 진행하며, 시험조건, 방법, 표본추출시간은 원료약과 같으며, 중점고찰항목표는 첨부한다.

냉동 보존이 필요한 중간 산물이나 약물 제제에 대해서는 여러 차례 반복 냉동 조건에서 제품 품질의 변화 상황을 검증해야 한다.

(2) 가속시험

이 시험은 가속 조건에서 진행되며, 그 목적은 약물 제제의 화학 또는 물리적 변화를 가속화하여 약물 제제의 안정성을 탐구하고, 처방 설계, 공정 개선, 품질 연구, 포장 개선, 운송, 저장에 필요한 자료를 제공하는 것이다.시제품 공급은 3회에 걸쳐 시판 포장에 따라 온도 40 ℃ ± 2 ℃, 상대 습도 75% ± 5% 의 조건에서 6개월간 방치해야 한다.사용하는 설비는 온도 ± 2 ℃, 상대 습도 ± 5% 를 제어할 수 있어야 하며 실제 온도와 습도를 모니터링할 수 있어야 한다.시험기간 1개월, 2개월, 3개월, 6개월말에 각각 한차례 표본추출을 하고 안정성중점고찰항목에 따라 검측한다.상술한 조건에서 만약 6개월 이내에 시제품을 공급하여 검측을 거쳐 제정된 품질기준에 부합되지 않을 경우 중간조건하, 즉 온도 30 ℃ ± 2 ℃, 상대습도 65% ± 5% 의 상황에서 가속시험을 진행해야 한다.최소 12 개월, 모든 검토 항목이 포함되어야 하며 테스트에는 최소 초기 및 마지막 4 개의 시점 (예: 0, 6, 9, 12 월) 이 포함됩니다.。

용액제, 혼현제, 유제, 주사액 등 수성매체가 함유된 제제는 상대습도를 요구하지 않아도 된다.시험용 설비는 원료 약물과 같다.

온도에 특히 민감한 약물제제는 냉장고(4∼8℃)에서만 보관해 사용할 수 있을 것으로 예상되며, 이 약물제제의 가속시험은 온도 25℃ ±2℃, 상대습도 60% ±10% 조건에서 6개월간 가능하다.

냉동 저장 예정인 제제에 대하여, 일부 샘플이 온도 (예: 5 ℃ ± 3 ℃ 또는 25 ℃ ± 2 ℃) 하에 적당한 시간을 두고 시험을 진행하여, 단기 이탈 라벨 저장 조건 (예: 운송 또는 운반 시) 이 제제에 미치는 영향을 이해해야 한다.

유제, 혼현제, 연고제, 유고제, 풀제, 겔제, 안고제, 전제, 에어로졸, 플라스크 및 플라스크 입자는 온도 30 ℃ ± 2 ℃, 상대 습도 65% ± 5% 의 조건으로 직접 시험하는 것이 좋으며, 기타 요구는 상술한 것과 같다.

반투과성 용기에 포장된 약물 제제, 예를 들어 저밀도 폴리에틸렌으로 제조된 수액주머니, 플라스틱 앰플, 눈용 제제 용기 등의 경우 온도 40℃ ± 2℃, 상대습도 25% ± 5% 조건(CH3COOK·1.5H2O 포화용액 사용 가능)에서 시험해야 한다.

(3) 장기시험

장기시험은 약품의 실제저장조건에 접근하여 진행되는데 그 목적은 약품의 유효기간을 제정하는데 근거를 제공하기 위해서이다.시제품 3차, 시판 포장, 온도 25 ℃ ± 2 ℃, 상대습도 60% ± 10% 의 조건에서 12개월 방치하거나 온도 30 ℃ ± 2 ℃, 상대습도 65% ± 5% 의 조건에서 12개월 방치하는 것은 우리나라 남방과 북방 기후의 차이를 고려한 것이며, 상술한 두 가지 항목의 선택 중 어느 것을 연구자가 확정한다.3개월마다 한 번씩 샘플을 채취하여 각각 0개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월에 샘플을 채취하여 안정성 중점 고찰 항목에 따라 검측을 진행한다.12개월 후에도 계속 고찰하여 각각 18개월, 24개월, 36개월에 샘플을 채취하여 검사를 진행해야 한다.결과를 0개월과 비교하여 약품의 유효기간을 확정하다.실측 데이터의 분산성 때문에, 일반적으로 95% 의 신뢰할 수 있는 한도에 따라 통계 분석을 진행하여 합리적인 유효기간을 얻어야 한다.세 차례의 통계 분석 결과가 차이가 적으면 그 평균치를 유효기간으로 한다.

만약 차이가 비교적 크면, 그 짧은 것을 유효기간으로 한다.데이터는 매우 안정적인 약품을 나타내며 통계 분석을 하지 않는다.

온도에 특히 민감한 약품은 장기시험은 온도 6 ℃ ± 2 ℃ 의 조건에서 12개월간 방치할수 있으며 상술한 시간의 요구에 따라 검측을 진행할수 있으며 12개월후에도 여전히 규정에 따라 계속 고찰하고 저온저장조건에서의 유효기간을 제정해야 한다.

냉동 저장 예정인 제제에 대해 장기 시험은 온도 -20 ℃ ± 5 ℃ 의 조건에서 최소 12개월 동안 방치할 수 있으며, 진열대 기간은 장기 시험 방치 조건에서 실제 시간의 데이터에 따라 정해야 한다.

반투과성 용기에 포장된 약물 제제의 경우 온도 25 ℃ ± 2 ℃, 상대 습도 40% ± 5% 또는 30 ℃ ± 2 ℃, 상대 습도 35% ± 5% 의 조건에서 실험해야 하며, 상기 두 가지 조건에서 어느 것을 선택할지는 연구자가 결정한다.

바이오 제품의 경우 운송 경로, 교통수단, 거리, 시간, 조건(온도, 습도, 진동 상황 등), 제품 포장(겉포장, 속포장 등), 제품 배치 및 온도 모니터링 상황(감독기의 양, 위치 등) 등이 제품 품질에 미치는 영향을 충분히 고려해야 한다.

이밖에 일부 약물제제는 또 림시조제와 사용과정에서의 안정성을 고찰해야 한다.예를 들어, 고원 저압, 해양 고염무 등 특수 환경 (예: 조제 또는 희석 후 사용), 특수 환경 (예: 고원 저압, 해양 고염무 등 환경) 에서 사용되는 제제에 상응하는 안정성 연구를 전개해야 하며, 동시에 약물의 조제 안정성에 대해서도 연구를 진행하여 설명서/라벨상의 조제, 저장 조건과 조제 또는 희석 후 사용 기한에 근거를 제공해야 한다.