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위항, 항주, 저장 성
Hangzhou Borealis Chemical Technology Co., Ltd
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위항, 항주, 저장 성
1. 연구 배경과 목표
사이토카인은 세계보건기구(WHO)의 기본 약물 목록에 포함된 플루오레노이드계 항생제로 세균 감염 치료에 널리 쓰인다.전통적인 합성 방법은 반응 시간이 길다 (바이엘사 1980년기술소요>24시간, 수지부하법소요>100시간), 효률제한(총생산률 49%-57%) 등 문제.본 연구는 연속류 합성 기술을 통해 환병사성의 신속하고 효율적인 다단계 직렬 합성을 실현하고 반응 시간을 단축하며 생산률을 높이는 데 목적을 두고 있다.

그림 1 염산 환병사성의 역합성
2. 핵심성과
1.효율적이고 빠른 합성: 간단한 원료를 기점으로 5개의 유동반응기를 통해 6단계 연속 화학반응을 완성한다. 총 체류시간은 9분에 불과하다. 후속 2단계 오프라인 처리 (산화, 여과) 를 거쳐 환병사성 및 염산염을 얻을 수 있다. 8단계 총생산률은 60% 에 달한다. 전통적인 방법과 적절하지만 효율이 대폭 향상되었다.
2. 중간체 분리 불필요: 전체 합성 과정 중 중간체를 분리할 필요 없이 1차 아세틸화 반응만으로 주요 부산물인 디메틸아미드 HNMe2를 제거하여"telescoping 반응"(직렬 반응) 의 효율적인 통합을 실현하여 현재 알려진 가장 긴 연속 흐름 선형 반응 서열 (중단 없음) 을 실현한다.
3. 기술 세부 사항과 핵심 절차
1. 연속 흐름 합성의 장점:유동반응기에서 빠르게 혼합하고 전열전질을 강화하여 반응선택성 (예를 들면 에스테르에서 알데히드의 선택적 환원) 을 높인다;고온 고압 조건에서의 안전한 조작을 지원하며 고활성 반응 (예: 빠른 리튬화 반응) 에 적합합니다.
2. 합성 노선 설계(Scheme 1-5):
핵심 단계: 아세틸화 반응 → 환아미드 대체 → 두 차례 지역 선택적 방향성 친핵 대체 SNAr → 에스테르 수해 → 산화.

그림 2 염산 링 아세톤 연속류 합성
주요 최적화:
용제와 알칼리의 선택:잔류 용매에 대한 FDA의 제한 (클로로포름 ≤ 60 ppm, 아크릴 ≤ 410 ppm) 을 고려하여 최종적으로 아크릴/N, N-이소프로필아민 (DIEA) 을 선택하여 180 ℃, 175 psi 조건에서 1.5 분 이내에 98% 의 중간체 6을 생성합니다.
부산물 처리:아세트염소와 DIEA를 상온에서 빠르게 아세틸화하여 부산물인 디메틸아미드를 간섭이 없는 N, N-디메틸아미드(DMA)로 전환시켜 연속적인 반응이 중단되지 않도록 한다.
침전 방지 문제: 중간체 2와 3의 용해도가 낮음(예를 들어 3은 DMSO에서 <0.016M), 보온을 통해 결정이 반응기를 막는 것을 피한다.
3. 반응 조건 최적화:냄비 법환화와 SNAr 반응: DBU (1,8-디질소 혼합 더블링 [5.4.0] 11 탄소-7-렌) 및의paiqin은사용량(3.0 equiv DBU+ 3.0 equiv), 180 ℃ 에서 5 분 이내에 81% 의 목표 생산물 2 생산율 (표 1) 을 달성한다.
4. 의미와 가치
1.효율 돌파: 전통적인 합성의 24시간 이상을 9분으로 단축하여 생산시간 원가를 대폭 낮춘다;
2.녹색화학: 중간체 분리 단계를 줄이고 폐기물 발생을 줄이며 지속 가능한 합성 이념에 부합한다;
3.기술 시범: 여러 단계의 복잡한 합성에서 연속 흐름 기술의 타당성을 검증하고 다른 약물 (예: 항생제, 소분자 약물) 의 효율적인 합성에 참고할 수 있는 템플릿을 제공했다.
5. 결론
본 연구는 연속류 기술을 통해 환병사성의 신속한 전합성을 실현하였으며, 9분의 총 체류 시간, 60%의 생산률 및 중간체 분리가 없는 직렬 반응 모델을 실현하였다.
6. 확장
정확한 반응물 수송은 반응이 순조롭게 진행되고 제품의 품질이 안정되도록 보장하는 초석이다.브릴리스의 고압 항류 이중 피스톤 펌프와 고압 항류 폭발 방지 테트라 플루오로 펌프여기서 핵심적인 역할을 발휘했다.고압 항류 이중 피스톤 펌프는 0.001mL/min에서 3000mL/min까지 유량 범위가 넓으며, 고압 항류 방폭 테트라 플루오로 펌프도 0-20/100/200/500/1000ml 등 다양한 규격 선택을 제공한다.실험 규모의 크기나 공업화 생산을 막론하고 모두 유량 수요를 만족시킬 수 있다。또한 트래픽 정확도높은, 고압 항류 폭발 방지 테트라 플루오로 펌프와 같이 5mL/min (물) 의 유량에서 정확도는 0.5% 에 달한다.환병사성염산염을 합성할 때 펌프는 원클릭 세척 기능을 가지고 있어 장시간 작업이 펌프 내 부재에 미치는 영향을 줄일 수 있다;펌프는 항류와 항압 두 가지 기능을 가지고 있는데, 이 두 가지 기능은 마음대로 전환할 수 있고, 재료 공급은 공예 수요에 따라 실제 재료 공급 유량을 조절할 수 있으며, 정시 정량 기능을 가지고 있다;펌프강 체내에 단방향 밸브가 하나만 있는 것이 아니라 펌프의 유속이 안정적이고 유량이 안정적임을 보장한다;펌프는 천평을 련결하여 류속과 재료중량의 련쇄통제를 실현할수 있으며 나아가 원천적으로 제품의 품질을 보장할수 있다.

그림 3 고압 항류 이중 피스톤 펌프 제품 실사도

그림 4 고압 항류 이중 피스톤 펌프와 천평 연결 시스템 인터페이스
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