사교 장애 는 인간 의 신경 정신 질환 과 관련성 이다높음의 행동 장애.현재 연구에 따르면 많은 핵단과 신경순환로가 전두엽 피질, 기저 바깥쪽 아몬드 핵, 복격핵, 뇌복측 피개구, 바깥쪽 고삐 (The lateral habenula, LHb) 등 사교 행위와 관련이 있다.LHb는 대뇌의"반상센터"로서 변두리의 전뇌와 기저신경절에서 오는 입력을 접수하고 주로 중뇌단아민능신경조절시스템을 표적으로 한다.그 특수한 해부 위치 때문에 LHb는 보상, 감각 및 경험에 기반한 정보를 통합하고 다양한 동기, 인지 및 운동 과정을 조절하여 다양한 신경 정신 질환의 발생과 발전에 참여하는"허브"역할을 수행합니다.최근 몇 년 동안 연구자들은 LHb가 사회적 행동에서 중요한 역할을 한다는 것을 발견했습니다.그러나 LHb가 사교행위를 조절하는 방면 (예를 들면 사교쾌감결핍증) 의 분자와 세포메커니즘은 아직 명확하지 않다. 이는 사교쾌감결핍증의 병리메커니즘을 리해하고 특정한 치료표적을 통해 현재의 진전을 효과적인 림상치료로 전환시키는 주요장애이다.

2023년 7월 3일, 소주대학 신경과학연구소 서흥순 교수팀과 소주대학 약학원 왕광휘 교수팀이 합작한 최신 성과는"Tet2 acts in the lateral habenula to regulate social preference in mice"라는 제목으로 국제정기간행물 Cell Reports에 온라인으로 발표되였다.

논문 온라인 캡처

지금까지 점점 더 많은 연구들이 외부 환경의 자극이 유전자 표관 유전 수식을 통해 개체 행위에 영향을 미칠 수 있다는 것을 보여주고 있다.최신 연구에 따르면 하이드록시메틸화는 중요한 디메틸화형식으로서 10-11전위효소2 (Ten-eleven translocation, Tet2) 는 중요한 하이드록시메틸화촉매효소로서 DNA의 하이드록시메틸화수식 (5hmC) 을 조절하여 유전자의 전사에 영향을 준다.소주대학 서흥순 교수와 왕광휘 교수가 령도하는 과학연구팀은 이 과학문제에 대해 연구토론을 진행했다.

연구팀은 하이드록시메틸화 촉매 효소인 Tet2가 생쥐의 LHb에서 고도로 발현하는 동시에 선택적으로 LHb의 Tet2 발현을 방해해 생쥐의 사회적 선호 장애를 초래한다는 사실을 발견했다.전체 게놈 5hmC 코스메틱 시퀀싱 결과 분석을 통해 Tet2 결핍 유도 DhMRs(differential hydroxymethylated regions) 주석의 유전자가 뉴런 기능(시냅스 발달 및 투사)과 관련이 있음을 발견했다.

그림 1: 소셜 동물 모델에서 Tet2 결함 생쥐는 현저한 소셜 선호 장애를 가지고 있다

Tet2 결핍이 뉴런 활동에 미치는 영향을 탐구하기 위해, 이 팀은 미세화 이중 광자 현미경 (FHIRM-TPM) 을 이용하여 자유 행동 쥐의 생체 Ca2 + 활동을 측정하였는데, Tet2 결핍 쥐의 LHb 뉴런 칼슘 활동이 뚜렷하게 증가한 것을 발견하여 Tet2 결핍이 LHb 뉴런 활동을 증가시켰다는 것을 제시하였다.또한 Tet2가 자폐증 관련 유전자인 Sh3rf2의 5hmC 수식을 조절함으로써 쥐의 사회적 선호 행동을 유도한다는 것을 더욱 증명했다.

그림 2: 미세화 이중 광자 기술을 사용하여 Tet2 결함 생쥐의 LHb 신경 활성 이상을 밝혀냅니다.

이 연구는 먼저 Tet2 의존성 표관 유전 수식이 LHb의 전기 활동에 영향을 미치고 사교 선호 행위에 참여하는 조정 메커니즘을 제시한다.그리고 표적 Tet2 또는 그 하류 신호 통로는 Tet2 유전자가 생쥐의 사회적 선호 장애를 제거하는 것을 크게 개선합니다.이 연구는 사회적 행동 장애와 관련된 신경 정신 질환의 치료를 위해 새로운 표적을 발견했다.